Renale Sympathikusdenervierung

Lange bevor die ersten Medikamente zur Behandlung des Bluthochdrucks auf den Markt kamen, wurde die chirurgische Sympathektomie in den 1930er-Jahren als einzig erfolgreiche Therapie bei maligner Hypertonie angewandt. Dieser Eingriff bewirkte eine systolische Blutdrucksenkung von durchschnittlich 50–70 mmHg und konnte damit die Mortalität erfolgreich reduzieren. Die vollständige Durchtrennung der Nervenfasern in diesem Bereich führte jedoch, neben dem perioperativen Risiko, zu teilweise ausgeprägten Nebenwirkungen wie Schwindel mit Synkopenneigung, Verdauungsund Miktionsbeschwerden sowie erektiler Dysfunktion.

Nach sukzessiver Einführung von Antihypertensiva, beginnend mit den Diuretika in den 1950er-Jahren und darauffolgend den Alpha- und Betablockern, trat die therapeutische Sympathektomie zunehmend in den Hintergrund und wurde nach Einführung der Kalziumantagonisten und der RAAS-Blocker, zumindest in Österreich, nicht mehr durchgeführt.

Minimal-invasives Verfahren

Seit etwas über einem Jahr steht nun eine minimal-invasive Methode zur spezifischen Reduktion sympathischer Nervenfasern in der Nierenarterienwand zur Verfügung. Diese Nervenfasern entspringen aus dem sympathischen Grenzstrangganglion am thorakolumbalen Übergang auf der Höhe von Th10–L1. Sowohl afferente als auch efferente Fasern verbinden die Niere mit dem zentralen Nervensystem und ermöglichen so eine gezielte Blutdruckregulation. Dieser Regelkreis ist jedoch bei Hypertonikern gestört und führt zu einer Überaktivierung des Systems. Aus tierexperimentellen Studien ist bekannt, dass die zentrale Sympathikusaktivität maßgeblich von efferenten Fasern aus der Niere beeinflusst wird (insbesondere durch Adenosin, Stickstoffmonoxid sowie renaler Ischämie). Die afferenten Fasern stimulieren über β1-Adrenorezeptoren die Reninfreisetzung, über α1B-Adrenorezeptoren die tubuläre Resorption von Natrium und über α1A-Adrenorezeptoren eine renale Vasokonstriktion.

Die mittlerweile von Medtronic übernommene Firma Ardian aus Kalifornien bietet derzeit das einzige System zur transarteriellen renalen Sympathikusablation an, das seit Mitte 2010 an einigen österreichischen Krankenhäusern in Verwendung ist.

Ähnlich einer angiographischen Untersuchung der Arteria renalis wird über einen 6F-Führungskatheter ein speziell entwickelter Ablationskatheter (Symplicity®Flex-Catheter) unter Röntgendurchleuchtung über die Arteria femoralis bis knapp vor die erste Bifurkation der Arteria renalis positioniert. Mittels hochfrequenten Wechselstroms wird in der Wand der Arterie über jeweils zwei Minuten eine Thermonekrose verursacht, welche die dort verlaufenden Nervenfasern zerstört. Aufgrund eines speziell entwickelten Algorithmus kann der Generator anhand der gemessenen Temperatur und Impedanz am Katheterkopf das Ausmaß der Temperaturnekrose so steuern, dass keine folgenschweren Verletzungen der Gefäße in diesem Bereich zu erwarten sind. Nach jeder durchgeführten punktuellen Ablation wird die Katheterspitze im Gefäß unter Sicht um 45° gedreht und der nächste Ablationspunkt 5 mm proximal des letzten aufgesucht. An beiden Nierenarterien sollte dies 4–6 Mal erfolgen (Abb. 1). Im Rahmen der Intervention ist eine systemische Antikoagulation (ACT 200–250 s) sowie eine Analgosedierung notwendig, da die Ablation zu Alterationen der C-Schmerzfasern führt. Insgesamt dauert der Eingriff im Durchschnitt zwischen 40 und 60 Minuten.

Indikation

Als primäres Einsatzgebiet dieser neuen Methode wird vor allem die therapieresistente Hypertonie avisiert. Diese ist definiert als ein fehlendes Erreichen des Zielblutdrucks von < 130/85 mmHg (bei Patienten ohne Komorbiditäten) trotz einer ausreichend dosierten antihypertensiven Dreifachkombinationstherapie, die auch ein Diuretikum enthält. Bei bestehenden Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, kardiovaskulären Erkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Eiweißverlust über den Harn gelten bekanntermaßen strengere Grenzwerte.

In den bis heute durchgeführten klinischen Studien wurden auch aufgrund der geringen Datenlage dieser Methode die Einschlusskriterien eher streng definiert. Die 24-Stunden-Blutdruckmessung ist vor Durchführung einer Sympathikusablation als obligatorisch anzusehen. Gefordert wird ein Durchschnittswert von systolisch > 160 mmHg. Für Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde der Grenzwert auf 150 mmHg festgelegt. Hinsichtlich der Nierenfunktion wurde ein Grenzwert der GFR von 45 ml/min/1,73m² bestimmt. Dies ist zur Gewährleistung einer ausreichenden Gewebekühlung im Rahmen der Ablation notwendig, welche durch eine ausreichende Durchflussrate der Arteria renalis erreicht wird. Zusätzlich müssen die Nierengefäße auch anatomische Grundvoraussetzungen aufweisen, damit eine Intervention überhaupt möglich ist. Eine Nierenarterienstenose ist ebenso eine absolute Kontraindikation wie implantierte Stents. Die Arterie sollte zudem eine Minimallänge von 20 mm und einen Minimaldurchmesser von 4 mm aufweisen, um eine komplikationslose Ablation sicherstellen zu können.

Des Weiteren wird eine sorgfältige Abklärung hinsichtlich einer Pseudoresistenz (wie zum Beispiel einer „White Coat“- Hypertonie) und einer sekundären Hypertonie empfohlen. Schwangere Patientinnen sind aktuell ebenso von der Intervention ausgeschlossen wie Patienten unter 18 Jahren, ICD-Träger oder Nierentransplantierte. Tabelle gibt einen Überblick über die Ein- und Ausschlusskriterien.

Klinische Datenlage

Die klinische Studienlage ist noch überschaubar, da erst 2009 die Proof-of-Principle-Studie im Lancet erschienen ist. In dieser HTN-1-Studie wurden 45 Patienten nach den oben beschriebenen Kriterien eingeschlossen und einer renalen Sympathikusablation unterzogen. Bei durchschnittlich 4,7 eingenommenen Antihypertensiva lag der Blutdruck im Durchschnitt bei 177/101 mmHg. Bereits nach drei Monaten wurde eine Reduktion des systolischen Blutdrucks von durchschnittlich 21 mmHg und nach 12 Monaten von 27 mmHg beschrieben (Abb. 2). Zusätzlich wurde die reduzierte Sympathikusaktivität aufgrund eines deutlichen Rückgangs des renalen Noradrenalin-Spillovers bestätigt. Die Nebenwirkungsrate war gering und beschränkte sich auf die üblichen Komplikationen, die im Rahmen einer Angiographie mit Punktion in der Leiste auftreten können. Innerhalb des ersten Jahres konnte mit Ausnahme eines Patienten, der jedoch retrospektiv bereits bei Intervention eine geringgradige Nierenarterienstenose aufwies, duplexsonographisch, in der Magnetresonanz und der Computertomographie keine erkennbaren Veränderungen an den behandelten Gefäßen festgestellt werden. Um die Verbreitung dieser Methode zu beschleunigen, folgte bereits Ende 2010 die multizentrische randomisierte, kontrollierte Studie HTN-2, die 106 Patienten nach denselben Kriterien einschließen konnte (im Durchschnitt 5,2 Antihypertensiva und ein mittlerer Blutdruck von 178/96 mmHg). Es erfolgte eine 1:1-Randomisierung in einen Behandlungs- und einen Kontrollarm. In beiden Armen wurde die vorbestehende Medikation unverändert weitergeführt. Das Ausmaß der blutdrucksenkenden Wirkung aus der HTN-1-Studie konnte bestätigt werden; bei 20% der Patienten musste sogar die Blutdruckmedikation reduziert werden. In der Kontrollgruppe war keine Blutdrucksenkung festzustellen.

Im Frühjahr 2011 wurden die Zweijahresdaten der HTN-1- Studie veröffentlicht, die eine weitere Blutdrucksenkung von durchschnittlich 32 mmHg systolisch zeigen. Dieses Ergebnis, das auf einer geringen Teilnehmerzahl von 18 Patienten beruht, muss erst anhand einer größeren Fallzahl bestätigt werden.

Prädiktoren für den Therapieerfolg

Die Ansprechraten auf die renale Sympathikusdenervierung wurden in Studien mit 84–92% angegeben. Als unabhängige Prädiktoren für eine erfolgreiche renale Denervation gelten eine bereits bestehende Therapie mit zentralwirksamen Sympatholytika, Typ-2-Diabetes, eine niedrige Herzfrequenz und systolische Blutdruckwerte > 180 mmHg. Bisher konnte bei Patienten mit fehlendem Ansprechen bis ein Jahr nach der Intervention kein Prädiktor identifiziert werden.

Neben unzähligen Übersichtsartikeln finden sich nur wenige Originalarbeiten zu diesem Thema, die vor allem an Zentren durchgeführt wurden, die bereits an der HTN-1-Studie partizipierten. In einer Pilotstudie zeigte sich beispielsweise ein Absinken der Nüchternglukosewerte, von Insulin und der C-Peptid-Konzentrationen und eine damit verbundenen Verbesserung der Insulinsensitivität. Ähnliches war bei zwei Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom zu beobachten. Drei Monate nach Ablation sank das pathologisch erhöhte Noradrenalin und die Insulinsensitivität verbesserte sich nahezu um 20%.

Um einen möglichen Einfluss auf die chronotrope Kompetenz zu untersuchen, wurde bei 37 Patienten aus der HTN-2-Studie drei Monate nach Intervention eine Belastungsergometrie durchgeführt. Dabei kam es im Vergleich zu einer Gruppe von neun nicht ablatierten Patienten zu einem signifikanten Blutdruckabfall unter Belastung und einem rascheren Absinken der Herzfrequenz in den Normalbereich. Maximale Herzfrequenz und Anstieg waren in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Bis vor Kurzem gab es keine genau definierten Angaben bezüglich des Wirkortes der Ablation an den Nierenarterien. Erst kürzlich wurde dazu eine Arbeit veröffentlicht, welche zeigen konnte, dass sich 90% der sympathischen Nervenfasern in einem Bereich von 2 mm ab Lumen befinden. Dies würde in weiterer Folge eine hohe Effizienzrate der Thermonekrose vermuten lassen.

Renale Sympathikusdenervierung in Österreich

In Österreich wird dieses Verfahren mittlerweile an vielen Zentren mit interventionellen Angiographieeinheiten angeboten. Im Jahr 2010 waren neben dem AKH-Linz auch die Universitätskliniken Graz und Innsbruck sowie das LKH-Wels und LKH-Salzburg und das Krankenhaus der Elisabethinen in Linz die Ersten, die Sympathikusablationen durchführten. Trotz eines ablehnenden Evaluierungsergebnisses des Ludwig-Boltzmann- Institutes wurde dieses neue Verfahren 2012 vorläufig in den Leistungskatalog des Bundesministeriums für Gesundheit aufgenommen und kann dementsprechend auch kostendeckend verrechnet werden.

Literatur beim Verfasser