Dr. Kilian Gust
KEYNOTE-057: Pembrolizumab beim nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom (NMIBC) nach BCG-Versagen
de WIT R et al., Rotterdam, NL, Abstract # 864O;
Die einarmige Phase-2-Studie schloss Patienten mit CIS der Harnblase mit und ohne papilläre Tumore nach BCG-Versagen ein. Die präsentierten vorläufigen Ergebnisse zeigen bei 40 von 103 eingeschlossenen Patienten (38,8%) ein komplettes Ansprechen nach 3 Monaten, bei einer medianen Dauer des Ansprechens von 8,1 Monaten. 85% der Patienten zeigten nach über 6 Monaten weiterhin ein Ansprechen. Therapieassoziierte Nebenwirkungen (≥ Grad 3) traten in 12,6% der Patienten auf. Pembrolizumab zeigt eine vielversprechende Aktivität bei diesen Patienten mit NMIBC nach BCG-Versagen, wobei die Nebenwirkungen dem vorbekannten Profil entsprechen. Limitierend zur Interpretation der Ergebnisse ist das aktuell kurze Follow Up dieser Interim-Analyse, jedoch erscheinen die Ergebnisse vielversprechend, nachdem bisherige Therapieoptionen oft auf eine radikale Chirurgie limitiert sind.
CheckMate 032: Nivolumab +/- Ipilimumab beim metastasierten Urothelkarzinom nach platinhaltiger Chemotherapie
Rosenberg JE et al., New York, US, Abstract # LBA32
Präsentiert wurde der Erweiterungsarm der nicht-randomisierten, mehrarmigen Phase-I/II- Studie mit der Kombination von Nivolumab 1mg/kg und Ipilimumab 3mg/kg. Bei einem minimalen Follow-Up von 7,9 Monaten betrug die objektive Ansprechrate 38% mit einer mittleren Zeit bis zum Ansprechen von 1,4 Monaten und lag somit höher als bei den beiden anderen Gruppen (Nivolumab 3mg/kg und Nivolumab 3mg/kg/Ipilimumab 1mg/kg). Die mediane Tumorreduktion war mit -30% ebenso größer und resultierte in einem höheren progressionsfreien und Gesamt-Überleben, bei insgesamt tolerablen Nebenwirkungsprofil für die Kombinationstherapie. Die explorative Analyse ergab zudem eine höhere Ansprechrate in PD-L1 exprimierenden Patienten (≥ 1%). Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die weitere Evaluation dieser Kombinations-Immuntherapie in der aktuell laufenden Phase-3-Studie CheckMate 901 bei Patienten mit metastasiertem, therapie-naivem Urothelkarzinom der Harnblase.
RANGE: Ramucirumab und Docetaxel nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie beim metastasierten Urothelkarzinom
Petrylak D et al., New Haven, USA, Abstract # 865PD
Diese randomisierte, placebo-kontrollierte Phase-III-Studie untersucht den Effekt einer Kombination von Ramucirumab, einem anti-VEGFR2 gerichteten Antikörper, mit Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie. Sowohl die objektive Ansprechrate als auch die 12-Monats-progressionsfreie Rate war für die Kombination mit 25,9% und 11,0% signifikant höher als für die Docetaxel-Monotherapie mit 13,9% und 4,5%. Trotz signifikant verlängertem progressionsfreiem Intervall (4,1 vs. 2,8 Mon.) zeigte sich keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberleben. Diese Studie demonstriert die weiterhin bestehende Notwendigkeit für eine effektive Zweitlinientherapie nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie.
Biomarker-Analyse und vorläufige Ergebnisse der PURE-01-Studie: neoadjuvante Gabe von Pembrolizumab
Necchi A et al., Mailand, IT, Abstract # 866PD
Eine explorative Biomarker-Analyse der einarmigen Phase-II-Studie bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom. Bei 50 eingeschlossenen Patienten zeigte sich ein komplettes Ansprechen in 42% und ein pathologisches Downstaging <pT2 in 54%. Eine PD-L1- Expression (CPS ≥ 10%) wurde bei mehr als der Hälfte der Patienten mit komplettem pathologischem Ansprechen gefunden. Alterationen in DDR- und RB1-Gen waren assoziiert mit ypT0-Status. Ein signifikanter Zusammenhang mit tumor mutational burden (TMB) und ypT0 wurde ebenso beobachtet. Limitationen der Studie sind die bisher noch geringe Patientenzahl, sowie Inhomogenitäten hinsichtlich der Histologie. Zusammenfassend zeigt die Studie jedoch das Potenzial von Pembrolizumab in der neoadjuvanten Therapie, insbesondere bei PD-L1-positiven Patienten, sowie hohem TMB.
Neoadjuvante Kombination von Pembrolizumab mit Gemcitabine/Cisplatin beim lokal fortgeschrittenen Blasenkarzinom
Holmes AB et al., Indiana, US, Abstract #LBA33
In dieser Phase 1b/2-Studie wurden an einer kleinen Kohorte von 40 Cisplatin-fähigen Patienten mit cT2-4aN0M0 die neoadjuvante kombinierte Immun-Chemotherapie untersucht. Eine komplette Remission zeigte sich in 44% und ein klinisch relevantes Ansprechen (≥ypT1N0) in 61,1% der Patienten. Nach 18 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate 81% und das krankheitsspezifische Überleben 90%. Das pathologische Ansprechen war unabhängig vom PD-L1 Status, auch wenn Patienten mit hoher PD-L1 Expression (CPS ≥10) eine höhere komplette Ansprechrate aufwiesen. Es wurde keine Verzögerung der radikalen Zystektomie beobachtet, jedoch ist die Generalisierung der Daten aufgrund der kleinen Fallzahl und fehlender Randomisierung nicht möglich.
ABACUS: Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Gabe von Atezolizumab beim muskelinvasiven Blasenkarzinom
Castellano D et al., Madrid, ES, Abstract # 899P;
Diese einarmige, open-label, multizentrische Phase-II-Studie untersucht die neoadjuvante Gabe von 2 Zyklen Atezolizumab (1.200mg q3) in Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom der Harnblase vor radikaler Zystektomie. Es wurden Daten von 67 Patienten präsentiert, die nach neoadjuvanter Therapie zystektomiert wurden. In 29% aller Patienten zeigte sich ein pathologisch komplettes Ansprechen (ypT0). Diese Rate war bei PD-L1+-Patienten mit 40% sogar noch höher. Therapieassoziierte Grad 3/4-Nebenwirkungen traten in lediglich 12% der Patienten auf.
Kommentar: Die neoadjuvante Gabe von Atezolizumab zeigt vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich pathologisch komplettem Ansprechen. Abzuwarten bleiben Langzeitdaten hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamt-Überleben, jedoch sind die Daten zur neoadjuvanten Therapie mit Checkpointinhibitoren insbesondere bei Patienten, welche ungeeignet für eine Cisplatin-haltige neoadjuvante Therapie sind von größter klinischer Relevanz.
IMvigor210 & IMvigor211: Biologische Eigenschaften und klinisches Ansprechen bei Patienten mit Urothelkarzinom des Harntraktes auf eine Zweitlinientherapie mit Atezolizumab nach platin-haltiger Chemotherapie
Galsky M et al., New York, USA, Abstract # 902P;
Diese umfassende Analyse der klinischen Studien IMvigor210 und IMvigor211 untersucht den Zusammenhang zwischen Lokalisation des Primärtumors (oberer vs. unterer Harntrakt), Biomarker-Status, sowie Effektivität der Therapie mit Atezolizumab. In dieser explorativen post-hoc-Analyse wies etwa ein Viertel der Patienten einen Primärtumor im oberen Harntrakt (UTUC) auf. UTUC war nicht statistisch signifikant assoziiert mit einer niedrigeren PD-L1-Expression, Gesamtüberleben (OS) und objektiver Ansprechrate (ORR). Die ORR war in beiden Studien niedriger bei Patienten mit UTUC als bei Patienten mit Primärtumor im unteren Harntrakt (LTUC).
Die Rate an PD-L1+-Tumoren war in beiden Studien höher in Patienten mit LTUC. Die Rate an Mikrosatteliten-Instabilität war insgesamt sehr niedrig und nicht assoziiert mit Lokalisation des Primärtumors.
Patienten mit LTUC wiesen insbesondere häufiger einen genomisch-instabilen Typ (GU) nach Lund-Klassifikation auf, als Patienten mit UTUC. Jedoch zeigte sich über beiden Studien kein konsistent verbessertes Ansprechen in Abhängigkeit des Lund-Subtyps, auch wenn insbesondere in IMvigor211, Patienten mit GU-Subtyp eine höhere objektive Ansprechrate aufwiesen und dies unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors.
Ebenso unabhängig von Lokalisation des Primärtumors hatten Patienten mit hohem tumor mutational burden (TMB) ein numerisch verlängertes Gesamtüberleben gegenüber Patienten mit niedrigem TMB.
Alterationen in FGFR3 scheinen jedoch unabhängig von Lokalisation des Primärtumors und dem Therapieansprechen auf Atezolizumab zu sein.
Kommentar: Für ein besseres biologisches Verständnis des Urothelkarzinoms sind derartig umfassende Analysen im Zeitalter einer zunehmend zielgerichteten und personalisierten Therapie unabdingbar und daher wegweisend für die Entwicklung zukünftiger therapeutischer Strategien und klinischer Studien.