Orale Myelom-Therapie

In den letzten Jahren ist es zu einer deutlichen Zunahme der therapeutischen Möglichkeiten im Bereich des Multiplen Myeloms gekommen. Mit der Einführung des Proteasominhibitors Bortezomib im Jahre 2003 wurde die Rolle der alkylierenden Substanzen (Melphalan, Cyclophosphamid) und Anthrazykline in der Behandlung des Plasmozytoms in spätere Therapiephasen bzw. in die Vorbereitung auf die autologe Stammzelltransplantation zurückgedrängt. Die – auch als orale Zubereitungen verfüg­baren – Kortikosteroide, Prednison und Dexamethason, haben jedoch nach wie vor eine große Bedeutung als Teil der Kombinationstherapien.

Ambulante Induktionstherapie

Durch die deutliche Zunahme der Überlebenszeit nach Diagnosestellung eines Myeloms hat sich die Gesamtzahl der unter Therapie wie auch der unter Nachsorge stehenden Patienten erhöht. Die Einführung neuer Substanzklassen – und hier v. a. der oral einzunehmenden Präparate – hat zu einer Verbesserung der Akzeptanz und Lebensqualität der Patienten geführt. Es besteht jedoch bei diesen häufig ein erhöhter Zuwendungs­bedarf zur Erklärung des Einnahmeprotokolls. Ein weiteres Problem stellt die oft nicht einschätzbare Einnahmedisziplin der Behandelten dar.
Um eine wirksame orale Therapie im ambulanten Setting anbieten zu können, ist eine gut durchdachte Balance zwischen den knappen Zeitressourcen und dem dennoch erforderlichen Aufklärungsaufwand an ambulanten Versorgungseinrichtungen anzustreben. Letztlich kann heute eine wirksame Induktionstherapie für das Myelom durch orale Kombinationstherapien ambulant durchgeführt werden und damit zu einer Entlastung der stationären Einrichtungen führen.
Der Gesundheitsverbund der Wiener Gebietskrankenkasse bietet mit den Hämatologisch Onkologischen Ambulanzen des Hanusch-Krankenhauses sowie den Gesundheitszentren Wien-Mitte, Wien-Mariahilf und Wien-Nord eine ineinandergreifende und sich somit ergänzende Struktur für die nicht-stationäre Abklärung, weiterführende Betreuung und letztlich auch Therapie von Patienten mit hämatologischen bzw. onkologischen Erkrankungen.

Therapeutische Entwicklungen

Die orale Therapie des Multiplen Myeloms hat nun schon eine längere Geschichte. Zunächst wurde das aufgrund seiner Nebenwirkungen wenig geliebte Thalidomid Fixbestandteil moderner Induktionsschemata bzw. der Erhaltungstherapie.^{1, 2} Neben einer Suppression der TNF-alpha-Produktion hemmt dieses bestimmte Adhäsionsstrukturen und hat einen ausgeprägten antiangiogenetischen Effekt.
Der Wirkungsmechanismus der Imide beruht auf einem Kombinationseffekt von antiangiogenetischer Wirkung, Zytokinblockade sowie einer Aktivierung des Immunsystems (NK- und T-Lymphozyten). Die Imide werden sowohl in der Kombination mit Dexamethason (D) alleine, aber auch mit anderen Präparaten verwendet und stellen heute aufgrund synergistischer Effekte oft das „Backbone“ neuerer (Triple-)Kombinationsschemata dar.

Zulassung von Lenalidomid: Mit Lenalidomid (R) als erstem modernen Präparat aus der Klasse der Immunmodulierenden Substanzen (IMiDs, Imide) wurden die unerwünschten Begleitsymptome Polyneuropathie, Fatigue und Thromboseneigung, wie sie von Thalidomid aus der klinischen Praxis bekannt waren, deutlich reduziert. In der FIRST-Studie3 wurde an 1.623 Patienten, welchen eine autologe Transplantation nicht zumutbar erschien, eine Induktionstherapie bestehend aus der kontinuierlichen vs. einer auf 18 Zyklen beschränkten Gabe von Lenalidomid-Dexamethason (RD) vs. einer damals als Standard definierten, ebenso oralen Kombination von Melphalan-Prednisolon-Thalidomid (MPT) verglichen. Hierbei konnte ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 25,5 vs. 20,7 vs. 21,2 Monaten gezeigt werden. Daraus ließ sich der Schluss ziehen, dass diese Zweierkombination unter kontinuierlicher Gabe (RD cont.) dem Standard MPT bezüglich des PFS über­legen war. In der Folge wurde RD Basis einer Reihe von Triplett-Therapien. Eine derzeit übliche Erstlinientherapie stellt die Kombination mit Bortezomib dar (VRD). Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Sekundärmalignomrate unter der Therapie mit Lenalidomid blieben jedoch bestehen.

Pomalidomid ist der neueste Vertreter der Substanzklasse der IMiDs: Pomalidomid (Pom) wurde ab der zweiten ­Linie, nach bereits erfolgter Behandlung mit einem Proteasominhibitor und Lenalidomid, zugelassen. Mehrere an mehrfach relapsierten Patienten (5–6 Vortherapielinien) durchgeführte Studien zeigten, dass die Kombination von Pomalidomid und niedrig-dosiertem Dexamethason (Pom-Dex) eine Responserate (ORR + PR bzw. besser) zwischen 30 % und 40 % mit verlängerter Response bzw. Time-to-Progression erzielen kann. In der IFM 2010-02-Studie wurde die Wirkung dieser Kombination nach Lenalidomid/Bortezomib-Vortherapie auf Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik untersucht (frührezidivierte bzw. refraktäre Patienten mit del17p und/oder t[4;14]). Trotz der geringen Anzahl eingeschlossener Patienten (letztlich 47 auswertbar) konnte eine ORR von 23 % (6 % > VGPR; 62 % SD bzw. Minor Response) erreicht werden. 44 % dieser äußerst ungünstig verlaufenden Erkrankungsfälle konnten das Ansprechen über 8 Monate hinaus behalten, die mediane Response-Dauer betrug 5,5 Monate.

Der bisher einzige oral verfügbare Proteasominhibitor Ixazomib wird als Teil einer Kombination in der Rezidivtherapie verwendet: In der Tourmaline-MM1-Studie wurde Ixazomib mit Lenalidomid und Dexamethason (IRD) im Vergleich zu den beiden Letztgenannten (RD) alleine an 722 Patienten mit vorbehandeltem Myelom untersucht. Das PFS war in der Dreierkombination gegen den RD-Vergleichsarm mit im Median 20,6 vs. 14,7 Monaten überlegen. Wenngleich die Overall Response Rate (ORR) unter IRD-Kombination nur gering besser war (78,3 % vs. 71,5 %), sprachen doch der deutlich höhere Anteil an kompletten Remissionen (CR) (11,7 % vs. 6,6 %) und das Ansprechen besser oder gleich der „Very Good Partial Remission“ (≥ VGPR) (48,1 % vs. 39 %) für diese. Auch war hierbei die mediane Responsedauer länger (MDR ≥ PR; 20,5 vs. 15 Monate). Das Vorliegen des Hochrisiko-anzeigenden Markers del17p führte außerdem zu keiner verminderten Wirkung, was im Vergleich zur Gesamtgruppe in einer ähnlichen PFS-Dauer resultierte. Ixazomib wurde 2016 in Europa zugelassen.

Panobinostat, ein Nachfolger von Vorinostat: Der Histon-Deacetylase (H-DAC)-Inhibitor Panobinostat hemmt eine Vielzahl jener Enzyme, welche in die Acetylierung von über 1.500 Proteinen und somit in eine Vielzahl von biologischen Steuerungsprozessen involviert sind. Dies wirkt sich u. a. hemmend auf Zellteilung bzw. zellregenerative Vorgänge im Körper aus. In Myelomzellen konnte eine Überexpression von DACs gezeigt werden. Die Panorama-1-Studie wurde an 768 relapsierten/rezidivierten Myelompatienten (unter Ausschluss von primär-refraktären bzw. Bortezomib-refraktären Patienten) durchgeführt. Hier wurde Panobinostat bzw. Placebo in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verglichen. Im Verum-Arm war das mediane PFS mit 12 Monaten jenem des Placebo-Arms mit 8,1 Monaten überlegen. Dieser Vorteil konnte in allen Subgruppenanalysen beobachtet werden, auch in der Gruppe von Patienten, welche mit Bortezomib und/oder IMiDs vorbehandelt waren. Zwar war die ORR-Rate in beiden Gruppen ähnlich (61 % vs. 55 %), jedoch sprach die bessere Qualität der Response (fast doppelt so häufig CR und sCR, 28 % vs. 16 %) deutlich für die Panobinostat-Kombination. Ein Problem dieser Substanz waren jedoch die unter Panobinostat beobachtete erhöhte Toxizität (erhöhte Anzahl an Adverse Events, Zytopenien und Diarrhoen) sowie Infektionen.

Erhaltungstherapie

Eine Reihe weiterer oral verfügbarer Substanzen wird derzeit in klinischen Studien untersucht, ist jedoch aufgrund noch fehlender Ergebnisse nicht abschließend bewertbar. Da das Multiple Myelom, seltene Fälle ausgenommen, in der Regel nicht heilbar ist, wurde das Konzept der kontinuierlichen bzw. Erhaltungstherapie entworfen. Mehrere Studien wurden mit unterschiedlichen Substanzklassen durchgeführt. Die oralen Therapeutika bieten sich natürlich gerade in dieser Indikation aufgrund der unproblematischen Applikation an. Vor allem für die Imide^{2, 3} konnte hier in Studien eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, vereinzelt auch des Gesamtüberlebens gezeigt werden.
Auch für den oralen Proteasominhibitor Ixazomib wurde die Erhaltungstherapie⁴ nach erfolgter Stammzelltransplantation untersucht (Tourmaline-MM3-Studie). Hierbei zeigte sich mit zunehmender Therapiedauer nach autologer Stammzelltransplantation eine Erhöhung der ORR, v. a. jedoch des Anteils (stringenter) kompletter Remissionen (sCR + CR).
Aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung der Studienpopulationen hinsichtlich der Vortherapien, Risikogruppen etc. bleiben derzeit jedoch noch wesentliche Fragen zur Maintenance-Therapie offen. So ist weder die Dosisfrage, der eventuelle kontinuierliche Einsatz in Kombinationen, noch die anzustrebende Einnahmedauer abschließend geklärt. Weiters ist der additive Nutzen der kontinuierlichen bzw. Maintenance-Therapie noch nicht bewertbar, v. a. deshalb, da die Studienpopulationen in den diesbezüglich publizierten Studien uneinheitlich strukturiert waren und zu einem großen Teil keines der aktuellen Induktionsschemata erhalten hatten.