Neutropene Sepsis

Durch die stetige Entwicklung neuer onkologischer Therapien, gemeinsam mit einer immer höher werdenden durchschnittlichen Lebenserwartung, sehen wir uns mit einer steigenden Inzidenz maligner Erkrankungen konfrontiert.¹ Während neue Antikörpertherapien und Biologicals immer mehr ihren Weg in den klinischen Alltag finden, ist die zytotoxische antineoplastische Therapie nach wie vor Eckpfeiler der meisten Therapie­regime. Die neutropene Sepsis bei hämato-/onkologischen Patienten ist ein medizinischer Notfall, der eines unmittelbaren Handelns bedarf, da sie oft einen fulminanten Verlauf nimmt.

Identifizierung von Risikopatienten

Die frühzeitige Erkennung von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine schwere neutropene Sepsis ist von zentraler Bedeutung bei der Erhöhung der Über­lebenswahrscheinlichkeit.² Patienten mit einem erhöhten Risiko können anhand mehrerer Parameter identifiziert werden; beispielsweise mittels MASCC Risk Index (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) mit < 21. Rezent wurde ein neuer Score zur Risikobeurteilung bei neutropenen Patienten publiziert.³ Ein weiteres Tool zur frühzeitigen Erkennung von Patienten mit Bedarf an intensivierter Behandlung, wenngleich nicht eigens für Neutropenie validiert, ist der qSOFA Score, enthalten in den Sepsis 3 Guidelines.⁴

Bedeutung der örtlichen Resistenzlage

Ein wichtiger Schritt zur Wahl der korrekten antimikrobiellen Therapie ist die Kenntnis der örtlichen Resistenzlage, da sich diese zwischen den einzelnen Ländern, aber auch den verschiedenen Krankenhäusern erheblich unterscheidet. So spielt Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) in Österreich eine untergeordnete Rolle, während hingegen in anderen Ländern wie Rumänien oder Griechenland dramatische Resistenzraten zwischen 20 % und 57 % verzeichnet werden.⁵ Im Besonderen der Anstieg von Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (CRE) stellt Patienten vor die Gefahr inadäquater Therapie.⁶ Überwachungseinrichtungen berichten über einen weltweiten Zuwachs an CRE mit unterschiedlicher Bedeutung, abhängig von der exprimierten Carbapenemase.

Pathogenverteilung

Aufgrund der unerwünschten Auswirkungen antineoplastischer Therapien auf die Beschaffenheit der gastrointestinalen Mukosa ergibt sich ein erhöhtes Risiko der Transmigration von Bakterien vom Darm in die Blutstrombahn. Je aggressiver das chemotherapeutische Schema, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer prolongierten Neutropenie bzw. eines neutropenen Fiebers. In einer retrospektiven Analyse von 2.083 hämatologischen Patienten von 2008 bis 2013 waren 53,7 % aller Isolate gram-negative Er­reger, von diesen waren E. coli (13,8 %), K. pneumoniae (9,5 %), Acinetobacter calcoaceticus–baumannii-Komplex (5,7 %) und P. aeruginosa (4,0 %) die häufigsten isolierten Organismen.⁷

Wahl der Therapie

Eine antimikrobielle Therapie sollte bei den ersten Anzeichen einer Sepsis er­folgen, aber zumindest innerhalb der ersten 60 Minuten nach Diagnosestellung, da das Mortalitätsrisiko mit jeder verstrichenen Stunde ohne Therapie steigt.⁸ Bei stationären Patienten erwies sich die frühzeitige Entfernung bzw. der Wechsel von Einstichstellen invasiver Zugänge als vorteilhaft. Betalaktame sind die Eckpfeiler antimikrobieller Therapien. Für Patienten ohne vorangegangene antimikrobielle Therapie sollte Piperacillin/Tazobactam Mittel der ersten Wahl sein, abhängig von der örtlichen Resistenzlage und unter Annahme keiner zuvor dokumentierten Kolonisation mit resistenten Bakterien. Im Falle einer Allergie gegen Penicilline ist eine Erstlinientherapie mit Cefepim/Linezolid empfehlenswert. Sollten zuvor nachgewiesene ESBL-produzierende Enterobacteriaceae Resistenzen gegenüber Piperacillin/Tazobactam aufweisen, sollten diese in der kalkulierten Initialtherapie ebenfalls abgedeckt werden. Da Cephalosporine höherer Generationen eine erhöhte Tendenz zur ESBL-Induktion aufweisen, sollten Eskalationsalgorithmen Meropenem oder Imipenem/Cilastatin gegenüber Cephalosporinen wie Cefepim oder Cefpirom bevorzugen.⁹ In Abhängigkeit vom suspizierten Pathogen bzw. erschwerter Resistenzlage sollte die Erweiterung des Aktivitätsspektrums in Richtung MRSA und Ampicillin-resistente Enterokokken durch Zugabe eines Glykopeptides, vorzugsweise Teicoplanin, erwogen werden. Patienten mit vo­-r­igem ICU-Aufenthalt oder prolongierter Steroidtherapie, welche Anzeichen respiratorischer Insuffizienz zeigen und erhöhte LDH-Werte aufweisen, sollten eine Therapie mit Trimethoprim/Sulfametrol, abzielend auf Pneumocystis jirovecii, ­erhalten. Bei persistierendem Fieber und nach Ausschöpfung aller Möglichkeiten sehen wir Tigecyclin als last-resort-Therapie bei instabilen neutropenen Patienten. Unter kalkulierter antimikrobieller Therapie erreichen Patienten, welche an soliden Organtumoren leiden, bereits nach zwei Tagen ein Abfiebern, während dies bei Patienten, welche an einer hämatologischen Malignität erkrankt sind, bis zu fünf Tagen dauert.¹⁰ Bei Patienten, die vier Tage nach Therapiestart weiterhin anfiebern, sich jedoch in stabilem Allgemeinzustand befinden, besteht kein Grund zur Eskalation.¹⁰ Nach Abfiebern der Patienten sollte die antimikrobielle Therapie unabhängig von der Neutrophilenzahl für weitere zwei Tage fortgeführt werden.

Carbapenem-sparende Substanzen: Ein sachgemäßer Gebrauch von Carbapenemen ist unerlässlich, da diese Substanzgruppe oft gegen schwierig zu behandelnde gram-negative Erreger wie ­P. aeruginosa eingesetzt wird. Alternativen zu Carbapenemen gewinnen durch den Anstieg von Carbapenemase-produzierenden Enterobacteriaceae mehr und mehr an Bedeutung. Typische Kombinationen hierfür sind Piperacillin/Tazobactam, Meropenem/Teicoplanin, Cefepim/Linezolid oder Aztreonam/Linezolid (in dieser Reihenfolge). Sollte kein Keimnachweis gelingen, können in Abhängigkeit von der initial etablierten Therapie Cefepim bzw. Linezolid in Erwägung gezogen werden, da letzteres trotz seiner langs­amen Hydrolyse durch NDM in vitro-Aktivität gegen Metallo-ß-Lactamase zeigte.¹¹ Ceftazidim ist eine weitere Therapieoption im Bereich der MRGN-Er­reger, jedoch spielt dieses Antibiotikum im Vergleich zu den zuvor erwähnten Substanzen lediglich eine untergeordnete Rolle. Es zeigt keine Aktivität im gram-positiven Spektrum und hat eine hohe Tendenz zur ESBL-Induktion, weshalb es ausschließlich in Kombination mit einer gram-positiv wirksamen Substanz verwendet werden sollte.

Neue ß-Lactame und ß-Lactamase-Inhibitoren: Ein Versuch, Resistenzen zu durchbrechen, ist die Entwicklung neuer ß-Lactamase-Inhibitoren mit der Fähigkeit, ein erweitertes Spektrum an ß-Lactamasen abzudecken. Der Einsatz dieser neuen Substanzen sollte bei Patienten mit fortlaufendem neutropenem Fieber, trotz adäquater und ausreichender Therapie, erfolgen. Ceftolozan/Tazobactam zeigt eine gute Wirksamkeit bei multiresistenten P. aeruginosa, ist jedoch zugleich empfindlich gegenüber ESBL-produzierenden Enterobacteriaceae, während Ceftazidim/Avibactam schneller Resistenzen zu induzieren scheint.¹² Diese Substanzen sollten zur Eskalation nach Piperacillin/Tazobactam als Carbapenem-sparing-Agents gewählt werden, um den Druck auf diese Substanzklasse zu verringern. Zurzeit verhindern jedoch Kosteneffektivität und Resistenzlagen den breiten Einsatz dieser Therapeutika. In Ländern wie Österreich mit hoher bzw. zunehmender Inzidenz an Carbapenem-resistenten P. aeruginosa (Raten ≥ 20 % bei Krankenhausisolaten) kann der Einsatz sinnvoll sein. Aztreonam/Avibactam ist eine weitere neue Stoffkombination mit guter Aktivität gegen NDM, unabhängig von ihrer langsamen Hydrolyse durch dieses Enzym. Rezente in silico- und in vivo-Studien konnten Aztreonam/Avibactam als attraktive Behandlungsoption sowohl bei Infektionen mit Metallo-ß-Lactamase-produzierenden gram-negativen Bacilli, welche ESBL oder AmpC begleitend exprimieren, als auch bei MDR-P. aeruginosa bestätigen.