KEYNOTE-522: Pembro­lizumab beim triple-negativen Mamma­karzinom

Keynote-522 ist eine Phase-III-Studie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie vs. Chemotherapie als neoadjuvante Therapie des frühen triple negativen Mammakarzinoms (TNBC) gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie vs. Placebo im adjuvanten Setting. Die Rationale für die Kombinationstherapie ist laut Peter Schmid, der die Studie am ESMO präsentierte, einerseits, dass Chemotherapie einen raschen Response bewirkt, aber auch Antigene freisetzt und den Tumor für das Immunsystem angreifbar macht. Aus frühen Studien mit Pembrolizumab ging bereits eine Aktivität beim TNBC hervor. In den USA wurde Pembrolizumab auf Basis der Studien Keynote-173 und I-SPY2 eine „Breakthrough Designation“ zuerkannt.

Neoadjuvante Chemotherapie ist der Standard für TNBC-Risikopatientinnen, jene, die einen pathologische Komplettremission (pCR) erreichen, haben eine gute Langzeitprognose, sodass dieser Endpunkt auch für eine beschleunigte Zulassung (accelerated approval) akzeptiert ist. Daten zum ereignisfreien Überleben sind allerdings erforderlich und müssen später nachgereicht werden.

4 Zyklen Pembrolizumab (+ Chemotherapie) wurden neoadjuvant verabreicht, 9 Zyklen Pembrolizumab-Monotherapie nach dem chirurgischen Eingriff. 1147 Patientinnen wurden 2:1 in die Studie randomisiert, das aktuelle Follow up beträgt median 15 Monate. Primäre Endpunkte waren die pCR-Rate und das ereignisfreie Überleben. Als Ergebnis des primären Endpunktes konnte mit Pembrolizumab eine pCR-Rate von 64,8% vs. 51,2% (Kontrollarm) erreicht werden, was mit einem Unterschied von 13,6 Prozentpunkten signifikant besser war (Abb.).

Die Ergebnisse waren bei PD-L1-exprimierenden Tumoren zwar besser (höhere Ansprechraten, bei einem allerdings geringeren Unterschied zu Chemotherapie), die Wirkung von Pembrolizumab war aber offensichtlich nicht vom PD-L1-Status abhängig. Das ereignisfreie Überleben war zum Zeitpunkt dieser frühen Auswertung mit einer Hazard Ratio 0,63 zugunsten von Pembrolizumab verbessert, das Signifikanzniveau damit aber noch nicht erreicht. Die geschätzte 18-Monate-EFS-Rate beträgt 91,3% mit Pembrolizumab plus Chemotherapie vs. 85,3% im Kontrollarm.

Abb.: Keynote-522

Fazit, Peter Schmid: Keynote-522 ist die erste prospektiv randomisierte Phase-III-Studie mit Pembrolizumab bei TNBC und zugleich die erste Immuntherapiestudie im neoadjuvanten/adjuvanten Setting, hat eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate um 13,6 Prozentpunkte erzielt und zeigt einen konsistenten Benefit durch verschiedene Subgruppen, unabhängig von der PD-L1-Expression. Zum Zeitpunkt dieser frühen Auswertung war das ereignisfreie Überleben bereits im Trend besser (HR 0,63).

Presidential Symposium II

LBA8_PR – KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). Peter Schmid (London, United Kingdom)

KEYNOTE-522: Slide-Presentation

KEYNOTE-522: Webcast