Videostatement – High­lights bei gastro­intestinalen Tumoren

Ösophaguskarzinom

Interessant war eine klinische Phase-III-Studie, ATTRACTION-3, mit Nivolumab als Second-line-Therapie des rezidivierten Ösophaguskarzinoms. Patienten waren mit Platinen und 5FU vorbehandelt, im Kontrollarm wurden Taxane verabreicht. Als Ergebnis konnte der primäre Endpunkt Gesamtüberleben mit Nivolumab signifikant verbessert werden.

Professor Gerald Prager: „Interessanterweise waren Ansprechraten und progressionsfreies Überleben für dieses Ergebnis nicht ausschlaggebend, was wieder ein Beweis dafür ist, dass Immuntherapie anders zur Wirkung kommt als Chemotherapie. Interessant ist aber auch die Tatsache, dass der Überlebensvorteil unabhängig von der PD-L1-Expression erzielt wurde. Die Toxizität war mit Nivolumab deutlich geringer als im Kontrollarm mit Taxanen. Einschränkend muss man sagen, dass das Studienkollektiv hauptsächlich aus einer asiatischen Population bestand.“

Hepatozelluläres Karzinom

Eine weitere wichtige Studie, CheckMate-459, untersuchte Nivolumab als Erstlinientherapie im Vergleich zu Sorafenib bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom. Allerdings konnte in dieser Studie der primäre Endpunkt Gesamtüberleben formal nicht signifikant verbessert werden. Es gab einen numerischen Vorteil für Nivolumab gegenüber einem sehr gut performenden Kontrollarm. Die Responseraten waren vergleichbar – mit Ausnahme von Patienten mit hoher PD-L1-Expression, bei denen Nivolumab besser abschnitt.

Professor Gerald Prager: „CheckMate-459 ist zwar eine formal negative Studie, die jedoch zeigt, das Immuntherapie wirksam sein kann. Es gilt jetzt den richtigen Biomarker zu finden oder die beste Kombination, um Immuntherapie auch in dieser Indikation zum Erfolg zu führen.“

Cholangiokarzinom

Im Kontext wird von Professor Prager festgehalten, dass für BRAF-mutierte Patienten mit Cholangiokarzinomen rezent die in Österreich konzipierte globale Phase-II-Basket-Studie ROAR präsentiert wurde. In dieser Studie wurde mit dualer BRAF/MEK-Inhibition mit Dabrafenib und Trametinib eine sehr hohe Krankheitskontrollrate erzielt und ein medianes PFS im Bereich von 9 Monaten demonstriert. Am ESMO wurde aktuell die Phase-III-Studie ClarIDHy präsentiert, die den Tyrosinkinasehemmer Ivosidenib (AG-120) bei Patienten mit IDH-Mutationen untersucht.

Professor Gerald Prager: „IDH-Mutationen lassen sich bei einem von sechs Patienten mit Cholangiokarzinom nachweisen. D.h. es ist wert, Patienten darauf zu testen, vor allem in Anbetracht der positiven Ergebnisse der ClarIDHy-Studie. Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben war mit Ivosidenib signifikant besser. Vor allem die Hazard Ratio 0,37 ist ein starker Hinweis darauf, wie effektiv die Therapie ist. Die Krankheitskontrollrate war im experimentellen Arm höher und das Gesamtüberleben im Trend besser – bei einer allerdings hohen Crossover-Rate in den Ivosidenib-Arm. Wenn man diese Patienten herausrechnet ergibt sich ein Überlebensvorteil von knapp 5 Monaten.“

Kolonkarzinom

Beim Kolonkarzinom waren zwei Analysen sehr interessant. Einerseits wurde die IDEA-France Studie weiter ausgewertet. Es handelt sich um eine adjuvanten Studie, die bei Stadium-III-Patienten die optimale Dauer einer Oxaliplatin-basierten Therapie untersucht, 3 vs. 6 Monate. Es lief zu dieser Studie ein prospektives translationales Begleitprogramm, das mittels liquid biopsy zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) untersucht.

Professor Gerald Prager: „Ein Ergebnis des translationalen Programms besteht darin, dass bei Patienten, bei denen nach kurativer Resektion noch ctDNA als Hinweis auf ein Tumorresiduum nachweisbar ist, auch die Prognose schlechter ist – das krankheitsfreie Überleben dieser Patienten war kürzer. Interessant ist aber auch, dass ctDNA-positive Patienten, die 6 Monate behandelt wurden, gleich gute Ergebnisse hatten wie ctDNA-negative Patienten, die nur 3 Monate behandelt wurden. D.h. die längere Behandlung dieser Patienten bringt einen klaren Nutzen. Wir können diese Untersuchung derzeit aber nicht für die klinische Routine empfehlen oder als Standard definieren, weil die Untersuchungsmethoden sehr unterschiedlich sind und die Sensitivität der Methode derzeit noch nicht hoch genug ist.“

Kolonkarzinom mit HER2-Überexpression: Aus der molekularen Charakterisierung des Kolonkarzinoms ist bekannt, dass 2-5% der Patienten mit metastasierter Erkrankung HER2-positiv sind. In der 2016 in Lancet Oncology publizierten Heracles-Studie konnte die Kombination aus Lapatinib+Trastuzumab bei Tumoren mit HER2-Überexpression eine Krankheitskontrollrate von etwa 30% erreichen. Stimuliert durch diese positiven Daten wurden weitere Studien nachgereicht, Phase-II-Studien, nicht randomisiert, u.a. auch mit Pertuzumab in der TRIUMPH-Studie, in der Ansprechraten von 30% erzielt wurden. In der Mountaineer Studie wird Tucatinib untersucht, ein neuer HER2-Tyrosinkinasehemmer, der in Kombination mit Trastuzumab Responseraten von 52% erzielte. Eine Zusammenfassung aller drei Präsentationen findet sich auf der ESMO-Homepage.

Professor Gerald Prager: „Aus den verfügbaren Daten zur Therapie des HER2-positiven Kolorektalkarzinoms geht zusammenfassend hervor, dass es wert ist, vorbehandelte Patienten, vor allem wenn sie RAS-Wildtyp sind, auf eine mögliche HER2-Amplifikation zu testen. Es gibt zunehmend Evidenz dafür, dass eine Therapie mit HER2-Antikörpern, Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab oder Lapatinib, für diese Patienten ein mögliches Konzept darstellt.“