Zusammen­fassung TAKED man­age­ment of R/R Mye­loma and MRD Assessment

In diesem Symposium wurden sehr interessante neue Therapieansätze im Setting des relapsierten/refraktären multiplen Myeloms vorgestellt. Insbesondere im Hinblick auf die Behandlung von triplerefraktären (refraktär auf Immunmodulatoren (Imids)/Proteasominhibitoren (PI)/CD38-Antikörper) und multirefraktären Melompatienten, die mit einem medianen Overall Survival von weniger als 12 Monaten eine sehr ungünstige Prognose haben, werden neue Optionen ja dringend benötigt.

Dabei  kommt vor allem BCMA (B-cell maturation antigen) als therapeutischem Ansatz große Bedeutung zu, da dieses zwar nicht ausschließlich aber doch sehr spezifisch von Plasmazellen exprimiert wird und somit als Therapietarget sehr gut geeignet ist. Prof. Luciano Costa präsentierte erste Daten einer Phase 1 Dosis Eskalationsstudie von CC 93269, einem BCMA-Antigen und CD3 gerichteten T Zell Engager (TCE).

Ausgewertet wurden bislang 60 Patienten mit im Median 4 Vortherapien. 80% der Patienten waren Imid refraktär, 76,6% refraktär auf PI, 80% refraktär auf CD38 Antikörper und 2/3 der Patienten triplerefraktär.  Bei diesen intensiv vorbehandelten Patienten konnte in der Dosis von 10mg eine Overall Response Rate (ORR) von 88,9% erzielt werden mit einer Rate von 44,4% an kompletten Remissionen (CR) und stringenten kompletten Remissionen (sCR). 92,3% der Patienten mit einem Therapieansprechen von ≥ PR (partielle Remission) erreichten zudem Minimal Residual Disease (MRD) Negativität. An Nebenwirkungen wurden vor allem Zytopenien und Infektionen beobachtet.

Immerhin 76,7% der Patienten entwickelten auch ein sogenanntes Cytokin Release Syndrom (CRS), meist vom Schweregrad 1-2. Es musste jedoch auch ein Todesfall aufgrund von CRS dokumentiert werden. Prof. Mateos präsentierte erste Ergebnisse einer Phase 1 Studie zu Teclistamab, einem bispezifischen BCMA/CD3-Antikörper. Evlauiert wurden bislang 78 Patienten mit im Median 6 Vortherapien, 80% der Patienten waren triplerefraktär, 41% pentarefraktär. Bemerkenswert ist hier, dass viele Patienten, nämlich 52, die Therapie vorzeitig abgebrochen haben, zumeist aufgrund einer Progression der Myelomerkrankung.  Auch darin zeigt sich, dass es sich um hier um mehrfach vorbehandelte Patienten mit zum Teil sehr aggressivem Krankheitsverlauf handelte. Präsentiert wurde das Follow up von 20 Patienten dieser Dosiseskalationsstudie. Dabei zeigte sich eine ORR von 67% bei jenen 12 Patienten, welche eine Dosis von 270 µg/kg erhalten haben. 16 dieser Patienten zeigen derzeit ein anhaltendes Ansprechen auf die Therapie. An Nebenwirkungen wurden ebenfalls Zytopenien und Infektionen beobachtet. 56% der Patienten entwickelten zudem sehr früh im Therapieverlauf, nämlich im Median nach einem Tag, ein CRS mit einer medianen Dauer von ebenfalls nur 1 Tag. Alle CRS waren vom Schweregrad 1-2.

Prof. San Miguel präsentierte erste Phase 2 Daten der Pivotal KarMMA Studie mit Idecaptagen Vileucel, einer BCMA-gerichteten CAR T Zell Therapie. Hier wurden 128 Patienten mit im Median 6 Vortherapien behandelt, 84% der Patienten waren triple refraktär, 26% pentarefraktär. Bemerkenswert war, dass für 99% der Patienten das CAR T Cell Produkt hergestellt werden konnte. Abhängig von der verabreichten Dosis konnte mit nunmehr einem medianen Follow up von 13,3 Monaten eine ORR von 50 bis 82% erreicht werden. 26% der Patienten wurden MRD negativ. Die mediane Responsedauer (DOR) betrug 10,7 Monate mit einem medianen PFS von 8,8 Monaten. Für Patienten mit einem Therapieansprechen von ≥ CR betrug die mediane DOR 19 Monate, das mediane PFS 20 Monate. Neben Zytopenien wurde auch hier bei 96% der Patienten ein CRS beobachtet, wobei es sich fast überwiegend um einen Schweregrad 1-2 handelte.

Prof. Richardson präsentierte Phase 1 Daten zu CelMOD CC92 480, einem Cereblon E3 Ligase Modulator. Evaluiert wurden bislang 76 Patienten, auch hier intensiv vorbehandelt mit im Median 6 Linien an Vortherapien. 56% der Patienten waren refraktär auf Imids, 73,3% refraktär auf PI und 50% triplerefraktär. Auch in dieser Phase 1 Studie haben viele Patienten, nämlich 51 von 76, aufgrund einer Progression der Myelomerkrankung die Studienbehandlung vorzeitig abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren wiederum Zytopenien sowie Infektionen und Pneumonitis. Für die auswertbaren Patienten zeigte sich einer ORR von 21%. Patienten, die eine Dosis von 1mg über 21 Tage in einem 28 Tage Zyklus erhielten, verbesserte sich die ORR auf 54,5%. Insbesondere bei Patienten mit extramedullären Manifestationen zeigten sich vielversprechende Ergebnisse.

Prof Zamagni präsentierte Daten aus der FORTE Studie (KRd + ASCT, KCd + ASCT, KRd), wo zum einen der Deauville Score als Standard für PET CT Messungen beim multiplen Myelom evaluiert und zum anderen die MRD Messung mittels PET CT, 8 Farben Flow Zytometrie (multiparameter flow cytometrie = MFC) und next generation sequencing (NGS) miteinander verglichen wurde. Ein PET CT wurde vor Therapiebeginn, nach Induktion, 3 Monate nach autologer Transplantation bzw. Konsolidierung und somit vor Beginn einer Erhaltungstherapie durchgeführt. Als komplette metabolische Remission im PET CT wurde ein Deauville Score von 1-3 eingestuft, welcher einem Score von ≤ der Leberaktivität in allen Myelomlokalisationen (Knochenmark und fokale Läsionen) entsprach. Im Endeffekt zeigte sich eine gute Konkordanz zwischen PET CT, MFC und NGS bezüglich MRD Negativität im Knochenmarkkompartiment, bezüglich fokaler Läsionen konnten jedoch mittels PET CT häufiger fokale aktive Läsionen detektiert werden, obwohl NGS bzw MFC negativ waren. Eine komplette metabolische Remission im PET CT korrelierte significant mit dem Erreichen einer CR als bestes Ansprechen auf die jeweilige Myelomtherapie.

Für die klinische Praxis muss leider gesagt werden, dass es sich bei allen neu präsentierten Substanzen um sehr frühe Phase 1 und 2 Daten handelt, sodas derzeit noch nicht absehbar ist, wann und in welcher Therapiesequenz diese Optionen tatsächlich zur Verfügung stehen werden. Erfreulich ist jedoch, dass es einige Behandlungsalternativen in der Pipeline gibt, welche derart vielversprechende Ergebnisse bei mehrfach vortherapierten Patienten zeigen. In Anbetracht der Tatsache, das Quadruplet Therapie in die 1^st line der Myelombehandlung vordringen und sogar zum Teil bereits als Therapiestandard etabliert wurden sowie in Anbetracht der Tatsache, dass auch diese Quadruplet Therapien bislang keine Heilung versprechen können, werden dringend neue Therapiealternativen für bereits früh im Krankheitsverlauf multirefraktäre Patienten benötigt. Bezüglich des Stellenwertes des PET CTs ist es sehr erfreulich und wichtig, dass durch die Implementierung des Deauville Scores eine Standardisierung und Vergleichbarkeit in der Beurteilung von Befunden erzielt werden kann. Zudem konnte in den präsentierten Daten gezeigt werden, dass der PET CT bezüglich MRD Negativität ein wertvolles komplementäres Instrument darstellen kann, besonders im Hinblick auf fokale Läsionen.