Biosimilars beim Mammakarzinom

Das Mammakarzinom stellt eine heterogene Tumorentität dar, wobei bei etwa 15–20 % der Tumoren das Protein HER2 nachgewiesen werden kann, das es erlaubt, diese Karzinome auch mit einer immunologischen Antikörpertherapie bzw. mit Tyrosinkinase-Inhibitoren zu behandeln.
Die Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms hat sich seit Einführung von Trastuzumab in Kombinationsschemata mit zytostatischer Chemotherapie und auch anderen Antikörpern wie Pertuzumab in allen Therapielinien, also neoadjuvant, adjuvant und palliativ, dramatisch zum Positiven gewendet. Durch den neoadjuvanten und adjuvanten Einsatz dieses Antikörpers konnten die Rückfall- bzw. Metastasierungsraten um ca. 50 % und die Sterberate um ca. 30 % gesenkt werden. In der palliativen Therapiesituation ermöglichen Therapiekombinationen mit Trastuzumab eine signifikante und klinisch sehr relevante Verlängerung der Überlebenszeit oft über mehrere Jahre bei guter Lebensqualität.
Trastuzumab stellt somit die wichtigste Komponente der Therapie des Mammakarzinoms in allen Therapielinien dar, weswegen es für alle betroffenen Patientinnen essenziell ist, uneingeschränkten Zugang zu dieser Therapie zu erhalten. Dies ist jedoch durch die relativ hohen Therapiekosten des Originator-Moleküls Trastuzumab /Herceptin^® (ca. 30.000 Euro/Jahr für 12 Monate Adjuvanstherapie und ca. 41.500 Euro für eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 18,5 Monaten im palliativen Setting) oftmals limitiert, weswegen die Entwicklung entsprechender Trastuzumab-Biosimilars nur ein logischer Schritt war.

Trastuzumab als Biosimilar

In Hinblick auf den Patentablauf für intravenöses Herceptin^® in der Europäischen Union (EU) 2014 und in den USA 2019 haben nun einige pharmazeutische Unternehmen entsprechende Trastuzumab-Biosimilars entwickelt. In den durch die Behörden vorgegebenen Biosimilaritätsstudien für die jeweilige Zulassung wurden Patientenkollektive mit Mammakarzinom im entweder neoadjuvanten/adjuvanten (Amgen/Allergan, Celltrion, Pfizer, Samsung; n = 226–800 Patientinnen) und/oder palliativen (Celltrion, Mylan, Pfizer; n = 475–707 Patientinnen) Setting gewählt.
Über die Gründe und Motive für diese unterschiedlichen Entwicklungsstrategien der einzelnen Firmen kann lediglich spekuliert werden, doch ist davon auszugehen, dass ein primäres Ziel neben einer möglichst raschen Datengenerierung und damit möglichst raschen Zulassungsmöglichkeit und Markteinführung auch psychologische Aspekte aller beteiligten und relevanten Stakeholder wie Verschreiber, Kostenträger und nicht zuletzt Patientinnen eine Rolle gespielt haben. Dies erscheint vor dem Hintergrund der Einführung eines ersten Biosimilars in die Therapie des Mammakarzinoms nicht nur mit palliativer Intention, sondern auch im kurativen Setting im Lichte der bereits seit 2011/12 geführten prinzipiellen und oft sehr kontroversen Diskussionen über die Art und Notwendigkeiten bei der Entwicklung von therapeutischen Biosimilars sehr wahrscheinlich. Vor allem die Möglichkeit der Extrapolation der Studienergebnisse in einem klinischen Setting auf alle Indikationsgebiete des Originators war lange Zeit Gegenstand oft auch hitziger Diskussionen.
Seit November 2017 wurden basierend auf diesen Studienergebnissen bereits fünf dieser Trastuzumab-Biosimilars von der European Medicines Agency (EMA) zugelassen (Samsung-Bioepis: SB3/Ontruzant^®, Pfizer: PF-05280014/Trazimera^®, Celltrion: CT-P6/Herzuma^®, Amgen/Allergan: ABP 980/Kanjinti^®, Mylan: MYL-1401O Ogivri^®) und werden seit Anfang 2018 schrittweise in den europäischen Staaten in den Markt eingeführt.^1–6 Für alle fünf Biosimilar-Substanzen gelten die identen Einsatzgebiete wie für den Originator Trastuzumab ohne Einschränkungen, und diese können somit sowohl in der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie als auch in allen Linien der Palliativtherapie des HER2-positiven Mammakarzinoms eingesetzt werden.

Wechsel von Originator auf Biosimilar

Neben den Vorbehalten vor allem der Kliniker gegenüber dieser Extrapolationsmöglichkeit war zunächst auch nach jeweiliger Zulassung und Verfügbarkeit des Biosimilars der potenziell mögliche Wechsel zwischen Trastuzumab und den Trastuzumab-Biosimilars auch während einer laufenden Therapielinie häufiger und intensiver Diskussionsgegenstand. Auch durch wen, Ärzte, Apotheker und/oder Kostenträger mit oder ohne Einbeziehung der betroffenen Patientinnen, ein solcher Wechsel prinzipiell durchgeführt werden kann, war durchaus auch international kontroversiell.
2016 wurde daher von der European Society for Medical Oncology (ESMO) ein Positionspapier zu dieser Thematik publiziert, in dem festgehalten wurde, dass die Entscheidung über einen Wechsel vom Referenzprodukt Trastuzumab und einem Biosimilar bzw. von einem Biosimilar zu einem anderen oder auch wieder zum Originator von den Klinikern nach adäquater Information und Aufklärung der Patientinnen und mit Dokumentation allfälliger Veränderungen im Nebenwirkungsprofil durchgeführt werden soll. Zwischenzeitlich wurde für eines der Trastuzumab-Biosimilars, nämlich ABP 980 (Amgen/Allergan), eine entsprechende, prospektive „Switching-Studie“ durchgeführt und publiziert.⁷ Die Ergebnisse dieser neoadjuvanten/adjuvanten verblindeten Studie mit 342 Patientinnen zeigten, dass der einfache Wechsel von Trastuzumab auf ABP 980 im Vergleich zur Weiterführung von Trastuzumab die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen, die Immunogenität und auch der klinisch wichtigste Aspekt, das Event-free Survival in beiden Gruppen nicht unterschiedlich waren.
Diese wichtigen Studienergebnisse und vor allem auch die persönlichen Erfahrungen, die die in die Therapie des Mammakarzinoms eingebunden onkologisch tätigen Ärztinnen und Ärzte mit der Anwendung der verfügbaren Trastuzumab-Biosimilars mittlerweile im täglichen Alltag gemacht haben, haben zusammen mit dem immer größer werdenden Kostendruck und der damit verbundenen notwendigen Effizienzsteigerung in der Ressourcenallokation in der täglichen Routine nun dazu geführt, dass bei der Auswahl eines bestimmten Trastuzumab-Biosimilars in der Regel die Entscheidung für einen gewissen Zeitraum partnerschaftlich von der Kostenträgerseite, den Apotheken und den Ärztinnen und Ärzten getroffen werden und dabei die Kosteneffizienz durchaus in den Vordergrund gerückt werden konnte.
Parallel zur Entwicklung, zu Zulassungsverfahren und Markteinführung der Trastuzumab-Biosimilars wurde von Roche, dem Entwickler des Originators, eine subkutan verfügbare und klinisch gleichwertige Version des Trastuzumab entwickelt und von der EMA zugelassen. Dieses subkutane Trastuzumab ist ebenfalls für alle Einsatzbereiche beim Mammakarzinom verfügbar, es ist bei entsprechend seriöser und realistischer pharmakoökonomischer Analyse kosteneffektiv⁸ und wird von Patientinnen laut entsprechender Vergleichsstudie präferiert.⁹

Resümee

Zusammenfassend kann konkludiert werden, dass in der Behandlung des Mammakarzinoms wie generell in der medizinischen Onkologie der sinnvolle Einsatz von Biosimilars durchaus angekommen ist, dass dies zu keinen medizinischen und/oder klinischen Kompromissen zum Nachteil der Patientinnen geführt hat und dass es sehr rasch zu teils beträchtlichen Preissenkungen bei diesen Medikamenten gekommen ist. Auch der damit verbundene Druck auf die Motivation der forschenden Pharmaindustrie für die Entwicklung weiterer neuer und innovativer Therapeutika ist für die Therapie des Mammakarzinoms durchaus zu bemerken: So ist z. B. die Entwicklung der subkutanen Version eines anderen HER2-Antikörpers, Pertuzumab, auch in Kombination mit subkutanem Trastuzumab fast abgeschlossen und auch innovative Therapieansätze für das HER2-positive Mammakarzinom; aber auch alle anderen Subentitäten mit neuen Molekülen befinden sich in laufenden klinischen Phase-III-Studien und lassen somit eine zusätzliche Erweiterung des therapeutischen Armamentariums in naher Zukunft erhoffen.