Hochrisiko-Myelompatienten: Biologie und Therapie-management

Die Bestimmung von Gensignaturen zusätzlich zu Zytogenetik/LDH-Level/ISS-Stadium bietet nicht immer mehr Information was die Prognose bei Patienten mit Multiplem Myelom betrifft. Eine p53-Mutationsanalyse sollte jedoch immer bei der molekularen Diagnostikg inkludiert sein, dazu kommen noch klinischen Faktoren, wie Nierenfunktion, leukämische Ausschwemmung, extra-medulläre Erkrankung und Frailty/Gebrechlichkeit, deren Vorliegen die Prognose noch über die molekularen Marker hinaus verschlechtert.
Bei den anderen zytogenetischen Veränderungen ist es wichtig ein relativ breites Panel zu machen, da es zunehmend Erkenntnisse gibt, dass die Kombination von bestimmten Aberrationen für die Prognose relevanter sein kann, als dias Vorliegen einzelner Aberration an sich. Das Vorliegen von Trisomien ist generell meist günstig, bei 1q kommt es auf die Kopienzahl der Amplifikation an. Der Verlauf hängt jedenfalls vom genetischen Gesamtkontext ab, weshalb sich die Frage stellt, ob eine Computer-generierte genetische „Entscheidungsmatrix“ zur Auswertung entwickelt werden sollte. Patienten mit Del17p haben trotz Mutation, bei kleiner Klongröße gelegentlich einen guten Krankheitsverlauf, der Anteil an Del17p deletierten/mutierten Myelomen steigt aber mit jeder Therapielinie, weshalb die Diagnostik mit jeder Therapieentscheidung bewertet werden sollte. Diese Vorgehensweise gilt auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen.

Beim Management der High-Risk-Myelompatienten sind die Studienergebnisse im Vergleich mit Patienten der guten Risikogruppe noch immer unbefriedigend. Die Minimal Residual Disease (MRD)-Messung sollte man bei den High-Risk-Patienten im Auge behalten und danach eventuell entscheiden wie viele Therapiezyklen verabreicht werden. Eine Evaluierung des Therapieverlaufes sollte durch einen Hämatologen erfolgen um die zukünftigen Maßnahmen zu entscheiden (Beispielsweise Tandemtransplantationen). Die MRD ist ein guter prognostischer Parameter und wird auch als Studienendpunkt herangezogen. Die Bestimmung erfolgt mittels Flow-Zytometrie oder NGS-Sequenzierung, wobei hier Sensitivitäten von mindestens 10^-5 erforderlich sind. Derzeit laufen Studien zu MRD-getriggerte Therapien, Ergebnisse sind noch ausständig sowie das Wissen ob man bei Vorliegen einer MRD-Negativität aufhören sollte zu therapieren oder nicht; auch weil mitunter die Lebensqualität bei Fortsetzten der Therapie leidet.

Beim biochemischen Relapse ist der klinische Zustand des Patienten ein wichtiges Kriterium um die therapeutischen Optionen zu evaluieren. Manche Patienten haben nur minimale Schwankungen auf niedrigem Niveau und in solchen Fällen jedes Mal eine neue Therapie zu initiieren ist nicht die richtige Strategie. Die Vorgehensweise ist unter anderem abhängig von den Therapien die der Patient schon erhalten hat. In jedem Fall sind vor Beginn einer neuen Therapie Laborkontrollen zu machen.

Im Relapsed/Refractory-Setting stellen die BCMA-targeted Therapien sicher die neue Innovationswelle dar. Ein Vorteil der bispezifischen Antikörpern ist, dass diese off-the-shelf verfügbar sind. Da Myelomtherapien häufig als Kombinationstherapien gegeben werden, könnten die neuen Präparate zukünftig auch schon in früheren Therapielinien, z.B. konsolidierend, eingesetzt werden. Momentan erhalten Patienten im fortgeschrittenen Setting, wo nicht auf Heilung abgezielt wird, die neuen Therapieformen.

Die therapeutische Strategie muss zukünftig speziell bei High-Risk-Patienten gesondert betrachtet werden und im Real-Life-Setting müssen eigene Protokolle aufgestellt werden. Für die neuen Therapien müssen Follow-up-Studien abgewartet werden, auch um genaueres über die Nebenwirkungen zu erfahren (Neurotoxizität, Cytokin Release Syndrom, ect.).