10 Jahre: Genetik in der Urologie

In den letzten 10 Jahren hat sich die Therapie des Prostatakarzinoms in vielen Aspekten geändert. Die Entwicklung von neuen Antiandrogenen hat zu Fortschritten in der Tumortherapie geführt. Das ist ein Ergebnis einer intensiven Forschung, die sich u. a. auf Androgenrezeptor, DNA-Reparatur und Zellplastizität fokussiert. In den letzten Jahren haben sich daher viele Änderungen im Verständnis der zellulären Funktionen ergeben. Die wichtigsten Entwicklungen werden in diesem Beitrag dargestellt.
Genetische Studien beim Prostatakarzinom sind nach wie vor großteils auf den Androgenrezeptor fokussiert. Es werden aber auch neue Moleküle beschrieben, die beim Prostatakarzinom als Ziele für die Therapie betrachtet werden. Für die experimentelle Forschung beim Prostatakarzinom wurden neue Modelle entwickelt. Damit kann man unterschiedliche Tumoreigenschaften besser verstehen und die Ergebnisse auch überprüfen. Die neuen Erkenntnisse über die Funktion des „kurzen“ Androgenrezeptors, die Rolle von PARP-Inhibitoren und genetische Netzwerke in der Zellplastizität werden in diesem Artikel vorgestellt. In der Tabelle werden die in den letzten Jahren beschriebenen Therapieziele erwähnt.

Konstitutiv aktive Androgenrezeptoren

Der Androgenrezeptor besteht aus drei Teilen: aus konservierten DNA-Bindungsdomänen, ligandbindenden Domänen und variablem N-terminalen Teil. Der Rezeptor wird über die Bindung des Testosterons aktiviert. Das führt zu einer Stimulation der Expression von Genen, wie das prostataspezifische Antigen (PSA) oder die zyklinabhängige Kinase. In früheren Jahren hat sich die Forschung mehr auf die Mutationen des Androgenrezeptors fokussiert. In der letzten Zeit wurde vor allem die Frage gestellt, welche Änderungen des Androgenrezeptors und von assoziierten Proteinen beim Prostatakrebs nachweisbar sind. Die neuen Studien untersuchen vor allem die Rolle des Androgenrezeptors nach der Behandlung mit dem Antiandrogen Enzalutamid und dem Inhibitor der Androgensynthese Abirateronazetat. Seit mehreren Jahren ist bekannt, dass beim Prostatakarzinom die Rezeptoren, die ohne Zugabe vom Androgen aktiviert werden können, während der Therapie exprimiert werden. In der Literatur sind mehrere Varianten von konstitutiv aktiven Rezeptoren beschrieben worden. In den meisten Artikeln wurden die Rezeptoren AR-V7 und AR-V567es untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass der Wildtyprezeptor und konstitutiv aktive Rezeptoren unterschiedliche Gene in Prostatazellen regulieren. In den meisten Zellen werden der Wildtyprezeptor und konstitutiv aktive Androgenrezeptoren koexprimiert. Es wird immer öfter vorgeschlagen, AR-V7 als Biomarker zu verwenden. Dafür müssen noch weitere biochemische Tests entwickelt werden. In neuen zellulären Modellen wurde gezeigt, dass konstitutiv aktive Rezeptoren für die Entwicklung der Antiandrogenresistenz verantwortlich sein können. Die Expression von verschiedenen Androgenrezeptoren hat Bedeutung für die Chemotherapie beim Prostatakarzinom. Obwohl die Expression vom AR-V7 und anderen Rezeptoren prognostisch ungünstig sein könnte, ist wichtig zu erwähnen, dass auch Inhibitoren des N-Terminus des Androgenrezeptors entwickelt wurden. Es ist möglich, die Expression von AR-V7 auch durch spezifische miRNA bzw. miR-8080 zu inhibieren. Die regulatorischen Effekte von miRNA werden voraussichtlich in den nächsten Jahren häufig untersucht werden. Die Expression von AR-V7 konnte auch in zirkulierenden Tumorzellen nachgewiesen werden. Die Inhibition der Expression von konstitutiv aktiven Androgenrezeptoren konnte durch Niklosamid erzielt werden. Diese Ergebnisse aus dem Labor werden voraussichtlich in klinischen Studien weiter verfolgt.

PARP-Inhibitoren beim Prostatakarzinom

Poly-ADP-Ribose-Polymerase-(PARP-)Inhibitoren induzieren den Zelltod und werden in der Therapie mehrerer Tumor­entitäten eingesetzt. Diese Medikamente wurden in den letzten Jahren entwickelt und sind dafür bekannt, dass sie irreparable DNA-Schäden induzieren. Grundlage dessen ist der Nachweis von Genmutationen, die für die DNA-Reparatur verantwortlich sind. Die meisten Effekte der Therapie wurden bei Prostatakarzinompatienten mit einer Mutation in BRCA1- und BRCA2-Genen beobachtet. Die Änderungen in BRCA1- und BRCA2-Genen könnte auch mit anderen Änderungen wie z. B. Verlust des Tumorsuppressors RB1 assoziiert werden. In solchen Fällen könnte die Anwendung von PARP-Inhibitoren wie Olaparib Vorteile bringen. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass PARP-Inhibitoren in der Therapie zusammen mit Antiandrogenen verwendet werden können. Die Einführung von PARP-Inhibitoren auf Basis von genetischen Untersuchungen ist eine wesentliche Änderung in der Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms. Es werden auch weitere Indikationen für die Anwendung von PARP-Inhibitoren bei Patienten mit Prostatakarzinom überlegt, u. a. bei Patienten, die keine BRCA1-2-Mutationen aufweisen.

Zelluläre Plastizität und genetische Kontrolle

Die Expression von vielen Onkogenen könnte sich während der Antiandrogenrezeptortherapie ändern. So ist bekannt, dass die Expression des Onkogens Mcl-1 während der Androgenablationstherapie verringert wird. Der Anstieg von SPINK1 während der Therapie könnte auf neuroendokrine Änderungen beim Prostatakarzinom hinweisen. Die Erhöhung von SPINK1 ist eine Konsequenz der Überexpression von SOX9. Während der Therapie kommt es oft zu einer Änderung, die als epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bekannt ist. In EMT wurden vermehrt die Moleküle wie N-Cadherin und Vimentin exprimiert und es wird die Expression von E-Cadherin reduziert. Die Gene, die als Marker der EMT exprimiert werden, werden in vielen Fällen durch miRNA reguliert. Die Möglichkeiten der therapeutischen Intervention bei EMT müssen noch genauer untersucht werden. Eine Möglichkeit wäre, die Konzentration der onkogenen miRNA zu reduzieren und die Konzentration der tumorsuppressiven miRNA zu erhöhen.