Spielen Chemo-IO- und IO-IO-Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms aktuell eine Rolle?

Nahezu zeitglich wurden neue Ergebnisse von vier Kombinationsstudien vorgestellt, welche entweder die Kombination aus Chemotherapie (Chemo) und Immuntherapie (IO) oder IO-IO untersuchten. 

698O Bamias et al., National and Kapodistrian University of Athens, Athen, Griechenland

IMvigor130
Bereits beim ESMO 2019 vorgestellt, erfolgten nun die Präsentation der patient reported outcomes (PRO) der drei-armigen, randomisierten Phase-III-Studie IMvigor130, welche die Kombination aus Atezolizumab (Atezo) mit platin-haltiger Chemo, mit placebokontrollierter Chemo oder alleiniger Immuntherapie untersuchte.
Die Studie erreichte mit einer Verlängerung des PFS für die Chemo-IO Kombination (8,2 vs. 6,3 Monate) bereits einen der co-primären Studienendpunkte, wohingegen kein signifikanter Unterschied im OS in der Interimsanalyse gezeigt werden konnte.
Die PRO-Analyse ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patientengruppen, so dass die Chemo-IO-Kombination keinen negativen Einfluss auf Lebensqualität oder Allgemeinbefinden der Patienten im Vergleich zur placebokontrollierten Chemotherapie hatte.

Innovation: ★★★   Datenqualität: ★★★   Praxisrelevanz: ★★★

LBA23 – Alva et al., University of Michigan, Ann Arbor, USA

KEYNOTE-361
Erstmals wurden Daten zu KEYNOTE-361, der zweiten groß angelegten Chemo-IO- Kombinations-Phase-III-Studie in der Erstlinientherapie präsentiert.
Die Studie untersuchte in ähnlichem Studiendesign die Zugabe von Pembrolizumab zu platin-haltiger Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen IO-Therapie.
Jedoch verfehlte die Studie beide co-primären Endpunkte und konnte zwar eine gewisse numerische, jedoch nicht statistisch signifikante Verlängerung des PFS und OS (17,0 vs. 14,3 Monate) aufzeigen.
Ebenso konnte keine Verlängerung des OS bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (CPS≥10) gezeigt werden, wobei die Nebenwirkungen zwischen einer Chemo-IO und der alleinigen Chemo vergleichbar waren und sich die alleinige Pembrolizumab-Therapie deutlich nebenwirkungsärmer als die alleinige Chemo erwies, was die Ergebnisse aus vorangegangen Studien unterstreicht.

Innovation: ★★★   Datenqualität: ★★★   Praxisrelevanz: ★★★

LBA27 – Valderrama et al., Hospital Universitario Virgen del Rocío, Seville, Spanien
Bei der dritten Studie zur Chemo-IO-Kombination in der Erstlinientherapie handelt es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie, welche eine Avelumab-Induktion (2 Zyklen) gefolgt von der Chemo-IO und IO-Erhaltungstherapie mit der alleinigen Erstlinien-Chemotherapie mit Gemcitabin/Carboplatin vergleicht. Sowohl für das PFS (6,9 vs. 7,4 Monate), als auch OS (10,5 vs. 13,2 Monate) ergab sich numerisch eine Verschlechterung für den Kombinationsarm, basierend darauf, dass unter der Avelumab-Induktionsphase ein deutlicher größerer Anteil der Patienten einen frühen Tumorprogress aufwies im Vergleich zur direkten Chemotherapie (31 vs. 9 %).

Innovation: ★★★   Datenqualität: ★★☆  Praxisrelevanz: ★★☆

697O – Powles et al., Barts Cancer Institute, London, UK 

DANUBE
Mit der DANUBE-Studie wurden erstmals Phase-III-Ergebnisse einer Erstlinien-IO-IO-Kombinations-Studie präsentiert. Die Studie verglich die alleinige Therapie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab mit der Kombination Durvalumab plus Tremelimumab (anti-CTLA-4) und der platinhaltigen Erstlinien-Kombinations-Chemotherapie mit Gemcitabin.
Die co-primären Endpunkte waren OS für Durvalumab vs. Chemo (in PD-L1-positiven Patienten) und  OS für Durvalumab + Tremelimumab vs. Chemo in unselektionierten Patienten.
Jedoch konnte keiner der co-primären Endpunkte erreicht werden. Für PD-L1-positive Patienten ergab sich unter Durvalumab numerisch eine geringe, jedoch nicht statistisch signifikant eine Verlängerung des OS (14,4 vs. 12,1 Monate), ebenso für die Durvalumab + Tremelimumab-Kombination gegenüber einer platinhaltigem Kombinationschemotherapie in unselektionierten Patienten (15,1 vs. 12,1 Monate).

Überraschenderweise ergaben unter Carboplatin/Gemcitabin vergleichbar hohe objektive Ansprechraten zu einer Cisplatin-haltigen Kombinations-Chemo (46 vs. 51%), wobei mehr als die Hälfte der Patienten unter alleiniger Durvalumab-Therapie einen Tumorprogress als bestes Ansprechen aufwiesen und dies unabhängig vom PD-L1-Status, wohingegen nur 1 von 5 Patienten (20%) unter Chemotherapie ein vergleichbares Ansprechen zeigte, was die Wirksamkeit einer primären platinhaltigen Chemo in der Erstlinientherapie unterstreicht.

Erwartungsgemäß ergaben sich unter der IO-IO-Kombination erhöhte Nebenwirkungsraten zu einer IO-Monotherapie.

Innovation: ★★★   Datenqualität: ★★★ Praxisrelevanz: ★★☆

FAZIT

Zusammenfassend liegen aktuell von keiner der präsentierten Studien Ergebnisse vor, welche eine klinisch relevante noch eine statistisch signifikante Verbesserung zur platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie ergeben. Bisher konnte nur in IMvigor130 eine statistisch signifikante, wenn auch numerisch geringe Verbesserung im PFS aufgezeigt werden, so dass aktuell keine der primären Kombinationstherapien eine Zulassung in der Therapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms erhielt und die platinhaltige-Kombinationstherapie seine Position als Standard in der Erstlinientherapie unterstreicht.