Vorhofflimmern – die Erfolgsstory der NOAKs

Auf Grund der Altersprogression der Bevölkerung sehen wir leider auch eine Zunahme der Inzidenz von Vorhofflimmern und von kardial embolischen Schlaganfällen, während zum Beispiel die Inzidenz der Carotisthrombose in den letzten Jahren abgenommen hat, wohl bedingt durch effektivere Atheroskleroseprävention.
Ebenso eindeutig erwiesen ist die Nützlichkeit der oralen Antikoagulation zur Vermeidung embolischer Schlaganfälle bei Vorhofflimmern. Über viele Jahre waren hier Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Phenprocoumon oder Acenocoumarol ohne Alternative. Zu Beginn der 2000er-Jahre kamen nach erfolgreichen Zulassungsstudien insgesamt vier „neue“ orale Antikoagulantia auf den Markt: Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban.
Die entscheidenden Vorteile gegenüber den VKA sind das einfachere fixe Verabreichungsschema ohne Gerinnungskontrollen und das geringere Risiko für Hirnblutungen. Für Dabigatran und Apixaban ist auch eine bessere Effizienz zur Prävention systemischer Embolie nachgewiesen. Es verwundert daher nicht, dass die Einführung der „NOAKs“ (früher „neue“ orale Antikoagulantia, nunmehr Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulantia) zu einer Erfolgsstory wurde. Die Verordnungen haben sich in den letzten zwei Jahrzehnten vervielfacht, und es werden nun fast doppelt so viele Patienten mit Vorhhofflimmern auf eine orale Antikoagulation eingestellt wie früher. Übrigens auch auf VKA, d. h., mit der Einführung der NOAKs ist das Bewusstsein für die Sinnhaftigkeit der oralen Antikoagulation (OAK) gestiegen.

Sind nun alle NOAKs gleichwertig?

Die exakte Antwort ist natürlich nein. Von einem epidemiologischen Standpunkt aus betrachtet, ist es vorrangig wichtig, dass eine OAK überhaupt durchgeführt wird; die Unterschiede zwischen den Substanzen sind gering und direkte Head-to-Head-Vergleiche gibt es nicht.
Andererseits – die Patienten, denen wir diese Medikamente verschrieben, sind unterschiedlich. Sie haben verschiedene Risikofaktoren für eventuelle nachteilige Wirkungen, und das kann die Auswahl einer Substanz begünstigen
Ein Beispiel: Gastrointestinale Blutungen traten bei einem Teil der NOAKs häufiger auf als bei VKA, vor allem in der höheren Dosis bei Dabigatran und bei Rivaroxaban. Bei Apixaban und Edoxaban fand sich hingegen in den randomisierten Studien und in den prospektiven Beobachtungsstudien keine erhöhte Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen. Diese Daten können also die Wahl eines NOAKs bei höherem gastrointestinalem Blutungsrisiko beeinflussen.
Bei Niereninsuffizienz müssen NOAKs generell mit Bedacht verordnet werden, bei schwerer renaler Insuffizienz mit GFR < 15 sind sie kontraindiziert. Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban haben hier den Vorteil, niedriger dosiert auch bei mäßig schwerer Niereninsuffizienz mit GFR zwischen > 15 und < 30 gegeben werden zu können. Bei erhöhtem Risiko für Hirnblutungen, z. B. bei vorangegangener oder länger zurückliegender Hirnblutung, bei multiplen klinisch asymptomatischen Mikroblutungen im Gehirn-MRT, wird es sinnvoll sein, eine Risiko-Nutzen-Abwägung zu treffen und möglicherweise die niedrigere NOAK-Dosis zu verwenden. Die Tatsache, dass für Dabigatran ein wirksames Antidot verfügbar ist (Idarucizumab/Praxbind), kann hier ein Entscheidungsmotiv sein. Das Antidot für Anti-Xa-Antagonisten, Andexanet alfa, ist zwar zugelassen, die Verwendung ist aber auf Grund der noch nicht ausreichenden klinischen Endpunktdaten von Studien und des sehr hohen Preises sehr eingeschränkt.

Soll nach einem Blutungsereignis wieder mit einer OAK begonnen werden?

Bei einer gastrointestinalen Blutung mit sanierter Blutungsquelle wird die Entscheidung hier einfach sein – es sollte ab einer Woche nach dem Ereignis mit der OAK fortgesetzt werden. Bei einer Hirnblutung ist die Entscheidung schwieriger. Eine Ausschaltung der Blutungsquelle ist nur sehr selten möglich, ein generell erhöhtes Rezidivblutungsrisiko bleibt bestehen. Aus etlichen Beobachtungsstudien wissen wir, dass das Blutungsrisiko bei Patienten, bei denen mit OAK wiederbegonnen wurde, nicht deutlich höher ist als bei Patienten ohne OAK. Gleichzeitig wird das Risiko eines neuen ischämischen Ereignisses deutlich reduziert. Daten aus noch nicht abgeschlossenen randomisierten Studien müssen aber noch den eindeutigen Vorteil des Konzepts „Wiederbeginn einer OAK“ nach einer Hirnblutung beweisen.
Bei einer zusätzlichen Plättchenhemmung steigt das Blutungsrisiko besonders stark an. Diese Situation ist besonders nach einer Stentimplantation eine Herausforderung. Inzwischen gibt es aber gute Studienbelege dafür, dass eine duale Therapie mit einem NOAK und einem Plättchenhemmer gleich effizient präventiv und deutlich risikoärmer ist als eine sogenannte Triple-Therapie mit OAK und dualer Plättchenhemmung oder eine Kombination aus einfachem Plättchenhemmer und VKA. Die Triple-Therapie sollte nur noch in den allerersten Wochen nach der Intervention bei niedrigem Blutungsrisiko zum Einsatz kommen.
Interaktionen mit anderen Medikamenten sind bei Antikoagulantien mit ihren potenziell sehr gefährlichen Nebenwirkungen, sehr zu beachten. Man unterscheidet zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen. Letztere sind gemeinsam und verstärkend wirkende Nebenwirkungsmechanismen, z. B. Blutungsneigungsförderung durch die Gerinnungshemmnung und Plättchenhemmung bei Komedikation mit Aspirin oder einem NSAR (nichtsteroidales Antirheumatikum). Als pharmakokinetisch bezeichnet man Interaktionen über Wechselwirkungen auf Resorption oder Abbau eines Pharmakons, z. B. über Hemmung oder Induktion des Abbauenzyms CYP3A4 oder des Glykopeptids P-gp.

Was, wenn …?

Der Patient oder die Patientin sehr alt ist oder häufig stürzt?
Natürlich gibt es im Einzelfall auch die Möglichkeit eines individuell als nicht vertretbar hoch einzuschätzenden Blutungsrisikos das eine Einstellung auf eine OAK verhindert. Mit den NOAKs hat sich die Datenlage für ältere Personen aber erheblich vergrößert, rund ein Drittel der Studienteilnehmer der Zulassungsstudien war über 75 Jahre alt. Aus diesen Daten und aus zahlenmäßig sehr großen Patientenbeobachtungen wissen wir, dass die ältere Patientengruppe zwar ein höheres Komplikationsrisiko als die jüngere aufweist, NOAKs aber hinsichtlich Effizienz und Hirnblutungsrisiko ein günstigeres Profil aufweisen als VKA.
Abzuwägen sind, wie oben erwähnt, die höhere Prävalenz von Niereninsuffizienz und das gastrointestinale Blutungsrisiko bei älteren Menschen. Ähnlich ist die Situation bei Patienten mit Sturzneigung: Fast immer sind dies auch Patienten, die auf Grund ihrer Morbidität auch ein höheres vaskuläres Risiko aufweisen. Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass die Gefahr lebensbedrohlicher (vor allem intrakranieller) Blutungen unter NOAKs deutlich geringer ist als mit VKA, sodass eine Einstellung dieser Patienten mit einem NOAK sicher leichter gewagt werden kann.

Wo sind noch Fortschritte in der Antikoagulation bei Vorhofflimmern nötig?

Wünschenswert ist ein verlässliches und von den Kosten vertretbares Antidot bei Anti-Xa-Antagonisten oder möglicherweise die Entwicklung maßgeschneiderter neuer Pharmaka mit geringerer Beeinflussung durch Niereninsuffizienz oder durch Medikamentenstoffwechselproteine.
Am wichtigsten ist allerdings die Förderung der Compliance der Patienten. Diese ist nämlich auch bei NOAKs durchaus verbesserungswürdig. Studien zeigten, dass bei mehr als der Hälfte der Patienten Medikamentenpausen von 14 Tagen und mehr während eines Beobachtungsjahres vorkommen. Gerade diese Behandlungsunterbrechungen stellen ein besonders hohes Risiko für systemische Embolien dar; darauf sollten die behandelnden Ärzte ihre Patienten regelmäßig hinweisen.

Literatur beim Verfasser