Kardiale Amyloidose – trotz Warnzeichen häufig übersehen

Ätiologie der kardialen Amyloidose

Die Ätiologie der kardialen Amyloidose beruht auf einer Ablagerung überschüssiger Proteine in Form von Amyloidfibrillen im Herzgewebe. Die Amyloidablagerungen sind nicht auf Herzgewebe beschränkt und können grundsätzlich auch in anderen Organen wie Niere, Haut, Weichteilgewebe sowie Leber abgelagert werden, weshalb sie differenzialdiagnostisch auch für den Allgemeinmediziner eine Rolle spielt.
Nachfolgend soll aber dezidiert auf die zwei wichtigsten Formen der kardialen Amyloidose – die AL-Amyloidose und die ATTR-Amyloidose – eingegangen werden. Bei der AL-Amyloidose handelt es sich um eine überschüssige Proteinproduktion von Immunglobulin-(Ig-)Leichtketten im Rahmen hämatologischer Grunderkrankung wie monoklonale Gammopathie, multiples Myelom oder B-Zell-Lymphome. Hierbei kommt es zur übermäßigen Produktion von Ig-Leichtketten vom Typ Kappa (ca. 20 %) oder Lambda (ca. 80 %) in Plasmazellen. Die übermäßig produzierten Proteine fallen aus und bilden Amyloidfibrillen im Gewebe.
Die Inzidenz der AL-Amyloidose beträgt in Nordamerika ca. 1 : 100.000 pro Jahr.¹ In ca. 50–70 % der Fälle besteht eine Herzbeteiligung, ansonsten ist auch häufig die Niere bei einer AL-Amyloidose betroffen.² Bei der zweiten wichtigen Entität der kardialen Amyloidose handelt es sich um die Transthyretin-(TTR-)assoziierte Amyloidose. Transthyretin wird als Protein in der Leber gebildet und dient physiologisch als Transportprotein für das Schilddrüsenhormon Thyroxin oder Retinol (Vitamin A). Es kommt im Serum als Tetramer vor und dissoziiert in Monomere, die sich im Gewebe als Amyloidfibrillen ablagern können. Einerseits kann es durch bestimmte Genmutationen zu einem defekten Trans-thyretin-Protein kommen, was als erbliche Form der TTR-Amyloidose (ATTRv) bezeichnet wird. Deutlich häufiger kommt es jedoch mit zunehmendem Alter durch vermehrte Dissoziation der Tetramere in Monomere zur senilen (Wildtyp-)Form der ATTR-Amyloidose (ATTRwt).

Prognose und Häufigkeit der kardialen Amyloidose

Die Prognose der kardialen Amyloidose ist schlecht, und die 5-Jahres-Mortalität kann auf ca. 60 % geschätzt werden.³ Das Überleben ist bei der ATTR-Amyloidose jedoch besser als bei der AL-Amyloidose.⁴
In letzter Zeit konnten einige Studien zur ATTR-Amyloidose zeigen, dass deren Häufigkeit deutlich höher liegt als bislang angenommen. In einer Autopsiestudie konnte gezeigt werden, dass bei ca. 25 % der Patienten über 80 Jahre Transthyretinablagerungen im Herzen gefunden wurden.⁵ Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und einem Alter > 60 Jahre lag bei bis zu 13 % eine altersbedingte ATTRwt-Amyloidose vor.⁶ Auch bei Patienten, die eine TAVI bei Aortenstenose erhielten, wurde eine begleitende ATTR-Amyloidose bei bis zu 16 % der Fälle beobachtet.⁷ Durch verbesserte diagnostische Algorithmen konnte in den letzten Jahren eine deutliche Zunahme der ATTRwt-Diagnosen erreicht werden.

Diagnose der kardialen Amyloidose

Die Diagnose der kardialen Amyloidose beruht einerseits auf der klinischen Symptomatik, körperlichen Untersuchung, EKG sowie Laboruntersuchungen, andererseits spielen bildgebende Verfahren wie die transthorakale Echokardiografie (TTE), die kardiale Magnetresonanztomografie (Herz-MRT) und seit kurzem die DPD-Knochenszintigrafie eine wichtige Rolle (Abb.).
Bei klinischem Verdacht auf eine kardiale Amyloidose sollte in Anlehnung an das jüngst publizierte österreichische Konsensuspapier eine Überweisung an ein zertifiziertes Zentrum zur weiteren Diagnostik (Herz-MRT, DPD-Szintigrafie, Endomyokardbiopsie) erfolgen.⁸ Bei laborchemischem Ausschluss einer AL-Amyloidose (normwertige freie Leichtketten, unauffällige Serumelektrophorese) kann durch eine DPD-Szintigrafie die Diagnose einer kardialen ATTRwt-Amyloidose nichtinvasiv erfolgen. Da jedoch bei bis zu 20 % der ATTRwt-Amyloidose-Fälle auch eine monoklonale Gammopathie vorliegt, sollte im Zweifelsfall eine Myokardbiopsie durchgeführt werden. Symptomatisch werden viele Patienten mit Herzinsuffizienzsymptomen wie Dyspnoe, Beinödemen, Leistungsminderung sowie niedrigem Blutdruck oder aufgrund von Reizleitungsstörungen in Form von Schwindel oder sogar Synkopen. Typische Kardinalsymptome bei AL-Amyloidose sind periorbitale Einblutungen sowie eine vergrößerte Zunge mit Abdrücken der Zahnreihen (Makroglossie) als H. a. Amyloidablagerungen. Bei der ATTR-Amyloidose findet sich zudem häufig das Karpaltunnelsyndrom als H. a. für eine Weichteilbeteiligung der Arme, die der kardialen Symptomatik oft Jahre vorangehen kann.
Im EKG zeigen sich häufig eine Niedervoltage, Pseudo-Infarkt-Q-Zacken in V1–V3 (ca. 50 %), Vorhofflimmern, Reizleitungsstörungen wie AV-Blöcke sowie Rechts- und Linksschenkelblockbilder.⁹ Labor-chemisch sollten die Nieren- und Leberfunktionsparameter, das kardiale Troponin sowie der Herzinsuffizienzmarker NT-proBNP bestimmt werden. Bei V. a. AL-Amyloidose sollte im Blut und im Harn eine Proteinelektrophorese sowie der Gehalt an freien Leichtkettenproteinen bestimmt werden. Echokardiografisch zeigt sich häufig das typische Bild einer hypertrophen Kardiomyopathie mit restriktiver Kardiomyopathie. Ein Perikarderguss sowie eine begleitende Rechtsherzbelastung mit pulmonaler Hypertonie können ebenfalls unspezifische Zeichen einer kardialen Amyloidose sein. Im Herz-MRT zeigt sich häufig ein subendokardiales diffuses fleckförmiges Late Gadolinium Enhancement (LGE), eine verlängerte T1-Relaxationszeit und ein vergrößertes Extrazellulärvolumen aufgrund vermehrter Amyloidablagerungen.¹⁰ Die Herz-MRT-Untersuchung zeigt eine hohe Sensitivität (86–88 %) und Spezifität (86–90 %) zum Nachweis einer kardialen Amyloidose. Zwar kann mittels Herz-MRT der V. a. eine kardiale Amyloidose geäußert werden, jedoch kann keine abschließende Aussage zur Ätiologie (AL- vs. ATTR-Amyloidose) gemacht werden.

Anhand des in der Abbildung dargestellten Diagnosealgorithmus sollte bei klinischem Verdacht anhand Anamnese, körperlicher Untersuchung, pathologischer Befunde im EKG oder einer weiterführenden kardialen Bildgebung wie Herzecho oder Herz-MRT zur Differenzierung zwischen AL- vs. ATTR-Amyloidose eine Proteinelektrophorese mit freien Leichtketten in Serum und Harn bestimmt werden sowie eine DPD-Knochenszintigrafie durchgeführt werden. Gerade die Implementierung der DPD-Knochenszintigrafie in den Diagnosealgorithmus der kardialen Amyloidose hat die Detektion einer ATTRwt-Amyloidose deutlich erleichtert und dazu beigetragen die Erkrankung in einem früheren Stadium zu diagnostizieren. Die DPD-Knochenszintigrafie hat eine außerordentlich hohe Sensitivität von 99 % sowie eine sehr hohe Spezifität von > 90 % in der Diagnose einer ATTR-Amyloidose.¹⁰ Hierdurch kann bereits eine hohe Voraussagekraft für das Vorliegen einer ATTR-Amyloidose getroffen werden, während die DPD-Szintigrafie bei Patienten mit AL-Amyloidose in der Regel einen negativen Befund ergibt.
Zur weiteren Differenzierung zwischen ATTRwt- und ATTRm-Amyloidose werden in unserer Spezialambulanz die Patienten zusätzlich auf Mutationen im Transthyretin-Gen untersucht. Bei diagnostischer Unsicherheit sollte zur Diagnosesicherung eine Endomyokardbiopsie durchgeführt werden.

Therapie der kardialen Amyloidose

Die Behandlung der kardialen Amyloidose besteht zunächst in einer symptomatischen Therapie mit Flüssigkeitsrestriktion und Diuretikagabe, insbesondere der Verabreichung von Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) bei erhöhtem Lungendruck und kardialer Restriktion. Anzumerken sei, dass Betablocker aufgrund der negativen Chronotropie häufig bei restriktiver Kardiomyopathie nicht gut vertragen werden, weil sie insbesondere bei Belastung bei ohnehin geringem Schlagvolumen einen adäquaten Anstieg des HZV verhindern können. Auch die Gabe von ACE-Hemmern ist häufig nicht gut verträglich, da die Patienten bei diastoli
scher Funktionsstörung aufgrund des niedrigen Schlagvolumens meist von Haus aus einen niedrigen Blutdruck aufweisen. Bei zusätzlich eingeschränkter Linksventrikelfunktion sollte jedoch ein Therapieversuch vorgenommen werden. Die spezifische Therapie der kardialen Amyloidose richtet sich nach der zugrunde liegenden Ätiologie.
Bei AL-Amyloidose sollte der Patient in jedem Fall mit der Hämatologie/Onkologie besprochen werden. Bei jüngeren Patienten kommt eine Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation auch in Kombination mit einer möglichen Herztransplantation in Frage. Ansonsten erwies sich ein proteasominhibitorbasiertes Regime aus Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (CyBorD) als geeignet, um freie Leichtketten produzierende Plasmazellen zu eliminieren.⁹ Jüngste vielversprechende Daten deuten darauf hin, dass die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab in Kombination mit CyBorD (Andromeda-Schema) zu einem verbesserten hämatologischen und organspezifischen Ansprechen führt, was einen deutlichen Fortschritt für die kardiale AL-Amyloidose bedeuten könnte.¹¹

Hinsichtlich der ATTR-Amyloidose gab es in den letzten Jahren ungemeine Fortschritte: Grundsätzliche Ansatzpunkte in der Therapie der ATTR-Amyloidose bestehen in einer verminderten Bildung des krankhaften Transthyretin-Proteins mittels Antisense-Oligonukleotiden in Form von siRNA.¹² Diese Therapieform ist momentan jedoch nur für Patienten mit Polyneuropathie und nicht für die kardiale Amyloidose zugelassen. Studien zur Wirksamkeit bei kardialer Amyloidose sind jedoch am Laufen. Eine weitere vielversprechende Therapieoption besteht in der Stabilisierung von Transthyretin-Tetrameren mit dem Ziel der verminderten Dissoziation in Monomere, die im Gewebe als Amyloidfibrillen ausfallen und zu einer Fibrosierung mit Versteifung des Herzens führen.
Auf dem ESC-Kongress 2018 in München, Deutschland, konnte erstmals eine große klinische Studie mit n = 441 Patienten mit ATTRwt und ATTRv vorgestellt werden, die einen Überlebensvorteil einer medikamentösen Therapie mit dem Tetramerstabilisator Tafamidis im Vergleich zu Placebo aufzeigte. Es zeigte sich eine 30%ige Reduktion der Sterblichkeit sowie eine 32%ige Reduktion der Hospitalisierungen bei ATTR-Amyloidose.¹³
Erfreulicherweise gibt es in Österreich seit März 2021 eine Zulassung für Tafamidis nach Diagnosesicherung durch ein zertifiziertes Zentrum. Auch die Inhaltsstoffe von Grüntee in Form konzentrierter Grünteekapseln können einen stabilisierenden Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen.¹⁴

Klinisches Monitoring bei kardialer Amyloidose

Hinsichtlich des klinischen Monitorings bei gesicherter kardialer Amyloidose sind Prognosescores von großem Nutzen. Beim modifizierten AL Mayo Score werden die drei Laborwerte für cTnT ≥ 25 ng/l, NT-proBNP ≥ 1.800 ng/l sowie die Differenz der freien Leichtketten dFLC ≥ 18 mg/ml verwendet, um eine prognostische Aussage hinsichtlich des Überlebens bei AL-Amyloidose treffen zu können.¹⁵ Hierbei gibt es pro pathologischem Laborwert einen Punkt, bei 3 Punkten besteht die schlechteste Prognose, entsprechend einem Stadium IV. Ein ähnlicher Score konnte von Gillmore et al. für die ATTR-Amyloidose etabliert werden. Hier fließen eine eGFR ≤ 45 ml/min/m² sowie ein erhöhter Wert für NT-proBNP ≥ 3.000 ng/l in die Prognoseabschätzung ein.¹⁶ Um den Verlauf insbesondere unter spezifischer Therapie z. B. mit Tafamidis besser abschätzen zu können, empfehlen wir halbjährliche Nachsorgeuntersuchungen mit Kontrolle der vorgenannten Prognoseparameter sowie die Durchführung von TTE und ggf. Herz-MRT und DPD-Knochenszintigrafie.

Resümee

Die kardiale Amyloidose hat eine schlechte Prognose, und es sollte deshalb so früh wie möglich diagnostiziert werden. Die zwei wichtigsten Formen sind die AL und die hauptsächlich altersbedingte ATTR-Amyloidose, die beide zu Amyloidfibrillenablagerungen im Herzen führen. Neben klinisch körperlicher Untersuchung (periorbitale Blutungen, Makroglossie, Karpaltunnelsyndrom), Anamnese und EKG ist die kardiale Bildgebung mit Herzecho und Herz-MRT wegweisend, um den klinischen Verdacht zu erhärten. Eine weitere Differenzierung zwischen AL- vs. ATTR-Amyloidose gelingt mittels Elektrophorese und Bestimmung freier Leichtketten im Serum und Harn (AL-Amyloidose) sowie der Durchführung einer DPD-Knochenszintigrafie bei V. a. ATTR-Amyloidose. Die Therapie der AL-Amyloidose umfasst eine Chemotherapie mit/ohne autologe Stammzell-Transplantation sowie spezifische Proteasominhibitoren wie Bortezomib gegen Plasmazellen. Für die ATTR-Amyloidose gibt es zwischenzeitlich eine zugelassene lebensverlängernde Therapie mittels Tafamidis.
Weitere Entwicklungen zur Therapieoptimierung sind in naher Zukunft zu erwarten.

Abkürzungen:

ATTRv: Hereditäre (erbliche) Form der Transthyretin-Amyloidose; ATTRwt: senile (Wildtyp-)Form der Transthyretin-Amyloidose; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic Peptide; HFpEF: Heart Failure with persistent Ejection Fraction; MRA: Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten; MRT: Magnetresonanztomografie, cTNT: kardiales Troponin T; siRNA: Small interfering RNA

Die Originalversion des Artikels ist in der Zeitschrift Universum Innere Medizin, Sonderheft Kardiologie 03/2019 erschienen.

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