Metastasiertes Blasenkarzinom: Ein Rückblick auf ein Jahrzehnt

Forschung

Obwohl das Blasenkarzinom den zweithäufigsten urologischen Tumor darstellt, wurde es in der Wissenschaft im Vergleich zum Prostatakarzinom auch im letzten Jahrzehnt immer noch sehr „stiefmütterlich“ behandelt. Durch die Zulassung des ersten Checkpoint-Inhibitors 2017 kam es jedoch zu einer radikalen Therapieerweiterung im metastasierten Status, wo bis dato die platinhaltige Chemotherapie seit 1980 das einzige Standbein war. Durch die Einführung der Immuntherapie wuchs konsekutiv auch das wissenschaftliche Interesse am Blasenkarzinom, vor allem im translationalen Bereich mit der dringenden Suche nach effektiven prädiktiven und prognostischen Biomarkern zur Identifikation jener Patienten, welche am meisten von der Immuntherapie profitieren.

Rauchen

Der Nikotinabusus ist und bleibt der wichtigste Risikofaktor für das Blasenkarzinom und ist für etwa 50 % aller Karzinome verantwortlich. Hier veränderte sich auch im letzten Jahrzehnt nichts. In keinem Land der Welt rauchen mehr Menschen, vor allem Jugendliche, als in Österreich. In allen Statistiken liegt Österreich mit seinem Anteil an rauchenden Teenagern unangefochten auf Platz eins. Besonders besorgnis-erregend ist die Tatsache, dass das Einstiegsalter immer niedriger wird und dass in Österreich bereits mehr Mädchen als Buben rauchen.

Genderaspekte

Dass Männer 3–4-mal häufiger als Frauen betroffen sind, jedoch Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zumeist ein höheres Tumorstadium und ein dadurch bedingtes schlechteres Outcome als Männer aufweisen, ist seit Jahrzehnten bekannt. Diese Ratio von etwa 3 : 1 blieb auch in Österreich im letzten Jahrzehnt nahezu konstant. Doch durch die steigende Rate an jungen Raucherinnen rechnet man weltweit mit einer Verdoppelung der Rate weiblicher Raucher im Zeitraum 2005 bis 2025, während die Anzahl der männlichen Raucher im selben Zeitraum abnehmen wird. Eine wichtige Erkenntnis zur genauen Ursache des höheren Tumorstadiums bei Erstdiagnose und möglichen schlechteren Prognose lieferte unter anderem als Beispiel eine österreichische Studie im Jahre 2013, mit der gezeigt werden konnte, dass das Zeitintervall zwischen der Erstmanifestation von klinischen Symptomen und der endgültigen Diagnosestellung bei Frauen signifikant länger ist. So kommt es zu einer Diagnoseverzögerung bei Frauen, da Symptome häufig als „Harnwegsinfekt“ fehlinterpretiert werden. Daraus folgt, dass Frauen weniger häufig direkt einen Facharzt für Urologie kontaktieren (55 % vs. 78 %), aber häufiger symptomatisch ohne weitere Abklärung therapiert werden (47 % vs. 19 %). Diese wichtige Erkenntnis bedeutet für unseren klinischen Alltag, dass auch Frauen mit Hämaturie und/oder therapierefraktären Miktions-/Urge-Beschwerden eine gründliche urologische Abklärung benötigen, um eine Zeitverzögerung im Falle des Vorliegens eines Blasenkarzinoms zu vermeiden!

Therapeutische Ansätze

Die Therapie des metastasierten Blasenkarzinoms veränderte sich drastisch. Seit der Einführung der platinhaltigen Chemotherapie in den 1980er-Jahren gab es eine lange Durststrecke in der systemischen Therapie, obwohl es allgemein bekannt ist, dass das mediane Gesamtüberleben auch bei Chemotherapie-Ansprechern nur zwischen 12 und 15 Monaten liegt. Das bedeutet für uns Ärzte, dass wir eine lange Zeit nur wenige, zum Teil Off-Label-Substanzen hatten, welche beim platinrefraktären Patienten in der Zweitlinie zum Einsatz kamen. Im September 2009 folgte von der EMA die Zulassung von Vinflunin in der Zweitlinie. Seither herrschte wieder Stillstand in der medikamentösen Therapieentwicklung – bis zum Durchbruch der Immuntherapie (Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab) im Jahre 2017. Beim lokal fortgeschrittenen invasiven Blasenkarzinom ist die cisplatinhaltige Chemotherapie in „neoadjuvanter Intention“ vor radikaler Zystektomie zwar auch bereits seit den 1980er-Jahren bekannt, doch gewann sie vor allem im letzten Jahrzehnt zunehmend an Interesse. Die pathologische komplette Remissionsrate liegt bei 30–40 %, und dadurch kann ein 5-Jahres-Gesamtüberlebensvorteil von 5 bin 8 % erzielt werden. Dennoch findet die neoadjuvante Chemotherapie in der klinischen Praxis leider nur eine geringe Anwendung (ca. 20 %). Ein Grund dafür ist möglicherweise das chemotherapeutische Toxizitätsprofil und die Angst der Zeitverzögerung bis zur Zystektomie bei den sogenannten Non-Respondern, da es bis dato noch keine eindeutigen prädiktiven Biomarker gibt. Ein erster Hoffnungsschimmer scheint in der molekularen Subtypisierung der invasiven Blasenkarzinome zu liegen, mit der man zeigen konnte, dass vor allem „basale“ Tumoren von der neoadjuvanten Chemotherapie profitieren.

Future

Die Immuntherapie könnte in Zukunft nicht nur wie bisher zugelassen im metastasierten Setting – als Monotherapie in der Erstlinie beim PD-L1-positiven cisplatinunfähigen Patienten bzw. PD-L1-unabhängig in der Zweitlinie – ein fixes Standbein bei der Therapieplanung sein, sondern auch bei folgenden Indikationen zum Einsatz kommen:

1. beim nichtmuskelinvasiven High-Risk-Blasenkarzinom nach BCG-Versagen,
2. im neoadjuvanten Setting vor radikaler Zystektomie und
3. als mögliche Kombinationstherapie mit platinhaltiger Chemotherapie in der Erstlinie.

Future: zielgerichtete Therapien

2020 erfolgten bereits drei neue FDA-Zulassungen: neben Pembrolizumab in der Therapie des BCG-refraktären, nichtmuskelinvasiven Blasenkarzinoms (NMIBC) wurde als weiterer CPI Avelumab in der Erhaltungstherapie nach erfolgter platinbasierter Erstlinie im metastasierten Urothelkarzinom und des Weiteren das gegen Nektin-4 gerichtete Konjugat Enfortumab-Vedotin nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie und CPI zugelassen. Neue zielgerichtete Therapien („targeted therapies“) wie FGFR-Inhibitoren (Erdafitinib, Rogaratinib) oder Nectin-4-Antikörper (Enfortumab) zeigen vielversprechende objektive Ansprechraten bis 41 % beim metastasierten Urothelkarzinom als Zweit- und Drittlinientherapie nach Chemotherapie/IO-Versagen.
Dennoch ist es fundamental wichtig, Biomarker zu finden, um in der Zukunft Patienten gezielt der optimalen Sequenztherapie unterziehen zu können.

Die Originalversion des Artikels erschien in der Zeitschrift Spectrum Urologie 2/2020.