Moderne Therapiekonzepte bei Colitis ulcerosa

Prof. Reinisch: Auf lange Sicht ist das The­rapieziel das Erreichen eines mukosalen Heilungszustandes, wobei der Begriff mu­kosale Heilung einem ständigen Wandel unterworfen ist. Im Wesentlichen geht es darum, die Schleimhaut zur Abheilung zu bringen. Und auch hier unterscheiden wir unterschiedliche Stadien. Ein Stadium der Abheilung ist als vollkommen normale be­ziehungsweise inaktive Schleimhaut defi­niert. Die Colitis ulcerosa führt zu Umbau­prozessen an der Schleimhaut: Liegt eine chronische Entzündung vor, kann sie zwar nicht wie bei einem Gesunden aussehen, sie kann aber zumindest inaktiv, im Sinne des Fehlens von Entzündungszeichen, er­scheinen. Das ist das höchste Ziel, das er­reicht werden kann.
Ein weniger hoch gestecktes Ziel ist das Verschwinden aller Ulzerationen. Dabei kann eine erythematöse, gerötete Schleim­haut weiterbestehen, die Geschwüre soll­ten jedoch zur Abheilung gebracht werden.
Ein weiteres, höher gestecktes Ziel, das sich zunehmend auch in klinischen Studi­en niederschlägt, ist die Kombination die­ser endoskopischen Abheilung mit der histologischen Abheilung. Auch die histo­logische Abheilung kann unterschiedlich stringente Definitionen haben. Im besten Fall sind in der Mukosa unter dem Mikro­skop keine akuten Entzündungszeichen wie übermäßiges Vorhandensein von neu­trophilen Granulozyten sichtbar.
Diese Ziele, die in klinischen Studien und auch in den STRIDE-Kriterien definiert sind, sind in der klinischen Routine nicht immer einfach umzusetzen. Auch wenn die Colitis ulcerosa mittels Darmspiegelung leicht erreichbar ist, ist es nicht zumutbar, die Patienten ständig zu koloskopieren. Da­her verwenden wir in der klinischen Routi­ne das fäkale Calprotectin, das heute ein ubiquitär verfügbarer Biomarker ist und das uns erlaubt, den Grad der Abheilung der Ulzerationen einzuschätzen.

Treat-to-Target-Konzepte sind vor allem beim Morbus Crohn von Bedeutung, da hier an der Mukosa unbehandelt tatsäch­lich eine Progression der Entzündung stattfindet. Die Colitis ulcerosa weist hin­gegen unterschiedliche Verlaufsformen auf, und wir verfügen über keine guten Biomarker, um etwa einen schubförmigen oder einen progredienten Verlauf zu prog­nostizieren. Bei der Colitis ulcerosa gibt es keine Treat-to-Target-Studien, die uns zei­gen, welche Behandlungsziele bei welchem Verlauf zu erreichen sind, um einen be­stimmten Outcome zu bekommen. Es ist jedoch auch bei der Colitis ulcerosa wich­tig, den Patienten zu monitorisieren und das fäkale Calprotectin unter einem gewis­sen Schwellenwert zu halten. Werden diese Ziele nicht erreicht, so ist die Therapie zu optimieren.

Das hängt von der individuellen Historie und dem Verlauf ab. Bei einem gut ein-gestellten Patienten mit einer langen in­aktiven Phase genügt es, das fäkale Cal­protectin halbjährlich zu messen. Bei Patienten mit aktiverer Erkrankung sind häufigere Kontrollen bis zu einmal mo­natlich erforderlich.

Das sind Schlagworte, die gut klingen, eine Mischung von alledem ist jedoch indiziert. 5-Aminosalicylsäure-(5-ASA-)Präparate, oral oder rektal verabreicht, bilden immer noch die Basis der Therapie der Colitis ul­cerosa. Wird damit keine Remission er­reicht, kommt die nächste Stufe, die in Ab­hängigkeit vom Zustandsbild des Patienten sehr unterschiedlich aussehen kann. Wäh­rend vielfach immer noch Steroide einge­setzt werden, beginne ich bei Nichtanspre­chen auf 5-ASA bereits sehr früh, den Patienten für ein Biologikum zu screenen, um das Steroid zu vermeiden. Die Patien­ten sprechen auf Biologika sehr rasch an. Ich möchte vermeiden, dass ein Patient so­wohl ein Steroid als auch ein Biologikum erhält und so aufgrund der doppelten Im­munsuppression ein erhöhtes Infektionsri­siko hat. Ich verwende kaum noch Steroide oder Immunsuppressiva wie Thiopurin oder Methotrexat, die auch in den Guideli­nes immer noch empfohlen werden.

Neben den TNF-alpha-Antagonisten ver­fügen wir auch über das Antiadhäsions­molekül Vedolizumab, das sich bei der Co­litis ulcerosa zunehmend als Biologikum der ersten Wahl etabliert hat. Ein weiteres verfügbares Biologikum ist der IL-12/23-Antikörper Ustekinumab, der allerdings erst nach Therapieversagen mit TNF-al­pha-Antagonisten erstattet wird, obwohl es wahrscheinlich als Biologikum der ersten Wahl ein gutes Profil hätte. Tofacitinib wie­derum ist ein Small Molecule, das gezielt die chronische Entzündung unterdrückt und auch als Targeted Therapy bezeichnet werden kann.
Darüber sind viele neue Targeted Therapies in der Pipeline. Das nächste ist vermutlich das Molekül Ozanimod, ein S1P-Rezeptor­Modulator, der bereits bei multipler Sklero­se zur Anwendung kommt und dessen Zu­lassung bei Colitis ulcerosa durch die EMA in Kürze zu erwarten ist. Darüber hinaus stehen selektive JAK-Inhibitoren wie das Filgotinib oder das Upadacitinib vor der Zulassung, die bereits aus der Rheumatolo­gie bekannt sind.
Die Small Molecules sind hoch effektive Substanzen mit raschem und beeindru­ckendem Ansprechen – auch bei Patienten, bei denen alle anderen Therapien versagt haben. Wie sie sich hinsichtlich der Sicher­heit bewähren werden, muss sich im klini­schen Alltag noch erweisen.

Natürlich ist es optimal, wenn die einzel­nen Substanzen im klinischen Alltag ihr bestes Potenzial entwickeln könnten. An­gesichts der Zahl an Biosimilars und dem österreichischen Erstattungssystem habe ich wenig Hoffnung, dass sich ein derar­tiges Prinzip entwickeln kann. Darüber hinaus bleibt die Frage, ob es uns die entsprechenden translationalen, präzisi­onsmedizinischen Untersuchungen er­möglichen werden, den Patienten ein bestimmtes Medikament zuzuordnen. Entsprechende Bemühungen sind derzeit eher akademischer Natur. Wir können in Subgruppenanalysen und Post-hoc-Ana­lysen klinischer Studien immer wieder Patientenpopulationen identifizieren, die von einem bestimmten Vorgehen mehr oder weniger profitieren.
Trotz der vielfältigen Therapielandschaft, der wir entgegensehen, liegen die Remissi­onsraten immer noch bei nur 30 bis 40 %. Es ist daher immer noch wichtig, klinische Studien durchzuführen. Ich möchte daher Kollegen und Patienten ermuntern, klini­schen Studien gegenüber offen zu sein, da sie die einzige Möglichkeit sind, unser the­rapeutisches Armamentarium weiterzu­entwicklen und das Ziel, einer von muko­salen Abheilungsrate von 80 %, doch einmal zu erreichen. Entsprechende Infor­mationen zu klinischen Studien in Öster­reich finden sich auf der Website des Ver­eins Darm Plus.^* Hier können auch Fragen gestellt werden, die von einem erfahrenen Studienarzt beantwortet werden.

* www.darmplus.at