Outcome-Optimierung bei transplantablen Patient:innen

In den letzten 25 Jahren kam es zu einer enormen Veränderung der Therapielandschaft beim Multiplen Myelom, vor allem auch mit Einzug der AntiCD38-Antikörper Isatuximab und Daratumumab (Abb.).

Abb: Überblick über die Therapielandschaft des Multiplen Myeloms, 1958 – 2021 | modifiziert nach Mohty M, Personal Material 2023 (presented at EHA 2023) | ASCT: autologe Stammzelltransplantation; CAR: chimärer Antigenrezeptor; mAB: monoklonale Antikörper

Quadruplet-Regime: die Macht der 4

Für NDMM-Patient:innen war eine Hochdosischemotherapie (HDT) mit anschließender ASZT bislang Therapiestandard. Die Einführung von Immunmodulatoren, Proteasom-Inhibitoren und Anti-CD38-Antikörpern hat in den letzten Jahren die medikamentösen Behandlungsoptionen erweitert und die Prognose insgesamt verbessert. Angesichts der sich wandelnden Erstlinientherapielandschaft und der Verfügbarkeit von Quadruplet-Regimen stellt sich die (berechtigte) Frage, ob die ASZT noch immer als Goldstandard anzusehen ist. Die Rolle von Quadruplet- vs. Triplet-Therapien ist eine wichtige Überlegung für die künftige Behandlung von NDMM-Patient:innen, die für eine Transplantation in Frage kommen. Obwohl eine Vielzahl an Studien bei dieser Patientenpopulation eine höhere Wirksamkeit von vierfachen gegenüber dreifachen Induktionsschemata gezeigt hat, sind mehrere Fragen ungeklärt:

• Was ist die optimale Dauer für Induktion und Konsolidierung?
• Sollte eine Konsolidierung nach ASZT bei allen Patient:innen oder nur bei bestimmten Subgruppen zur Anwendung kommen?
• Sollten Hochrisiko-Patient:innen anders behandelt werden als Patient:innen mit Standard-Risiko?
• Welche Rolle kommt der MRD bei der Identifizierung der optimalen Erstbehandlung zu?

Quadruplet-Regime:

Isatuximab in Kombination mit Lenalidomid/Bortezomib/Dexamethason (Isa-RVd) ist das erste Regime, das in einer Phase-III-Studie (GMMG-HD7) bei 50 % der Patient:innen am Ende der Induktion eine rasche und statistisch signifikante MRD-Negativität und eine Überlegenheit gegenüber RVd zeigt.¹ In der vorab geplanten Interimsanalyse bei Patient:innen mit Hochrisiko erreichte die Phase-II-Studie GMMG-CONCEPT ihren primären Studienendpunkt einer statistisch signifikanten MRD-Negativitätsrate am Ende der Konsolidierung, wobei mehr als zwei Drittel der transplantablen Patient:innen unter Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason (Isa-KRd) eine MRD-Negativität erzielen konnten.²

Rolle der Konsolidierung nach ASZT:

In der Phase-III-Studie EMN02/HO95 war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei ASZT-Patient:innen, die eine Konsolidierung mit Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason (VRd) erhielten, signifikant besser als bei jenen Patient:innen, bei denen keine post-ASZT-Konsolidierung zur Anwendung kam.^{3, 4} In der Phase-III-Studie STaMINA hingegen zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der 6-Jahres-PFS-Rate zwischen Patient:innen, die nach der ASZT eine VRd-Konsolidierung erhielten, und solchen, die keiner post-ASZT-Konsolidierung zugeführt wurden.^{5, 6} Diese Ergebnisse unterstreichen die anhaltende Ungewissheit in Bezug auf die Rolle der Konsolidierung nach einer ASZT.

Verfeinerung der Maintenance-Strategien

Die Zielsetzung einer Erhaltungstherapie betrifft die Verlängerung des Überlebens, ohne einen Relaps zu erleiden, die Aufrechterhaltung einer MRD-Negativität, die Vermeidung kumulativer oder  Langzeit-Toxizität, die Verhinderung nachteiliger Auswirkungen auf die Lebensqualität sowie die Abwendung von Auswirkungen auf die Wirksamkeit nachfolgender Behandlungen bei einem Relaps⁷.

Hochrisikopopulation:

Als derzeitiger Standard of Care (SOC) unter den Maintenance-Regimen gilt eine Lenalidomid-Monotherapie.⁸ Bei Patient:innen mit Hochrisiko-Zytogenetik sind die Outcomes bei einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie schlechter als bei Standard-Risikopatient:innen, was auf einen unmet need in dieser Population hinweist.^{9, 10} Die Definition von Subgruppen, die eine intensivere Erhaltungstherapie benötigen (z. B. Patient:innen mit Hochrisiko-Zytogenetik), ist ein wichtiges Element zur Optimierung der Maintenance. Neuartige Therapiestrategien, wie etwa Anti-CD38-Antikörper-basierte Regime mit mehreren Wirkstoffen (GMMG-CONCEPT-Studie: Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason²; OPTIMUM/MUK9-Studie: Daratumumab in Kombination mit Cyclophosphamid, Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason¹¹), können dazu beitragen, die Überlebensoutcomes bei Hochrisiko-Patient:innen zu verbessern.

Dauer der Erhaltungstherapie:

Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie bis zum Progress wird als SOC angesehen.¹² Die Identifizierung jenes Zeitpunkts, zu dem Patient:innen die Erhaltungstherapie ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit beenden können, würde dazu beitragen, die mit der Behandlung verbundene Toxizität zu verringern und die Lebensqualität der Patient:innen zu verbessern.^{9, 13}

Der MRD-Status

ist nachweislich ein starker Prädiktor für die Überlebensaussichten.¹⁴ In Zukunft könnte die MRD zur Steuerung der Behandlung verwendet werden, z. B. um zu entscheiden, welche Wirkstoffe in der Erhaltung eingesetzt werden sollen^{15, 16}, wann eine Deeskalation erfolgen und wann die Behandlung abgebrochen werden soll.^{16, 17}