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Zielgerichtete Tumortherapien beim Cholangiozellulären Karzinom

6. April 2024

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCA) gilt als Orphan Disease, allerdings ist die Inzidenz in den letzten Jahren steigend1,2. Das CCA umfasst eine Gruppe morphologisch und molekular heterogener aggressiver Karzinome, die in intrahepatisch, perihilär und distal unterschieden werden3. Das intrahepatische CCA ist in Österreich die häufigste Subentität des CCA4. Laut den aktuellen EASL/ILCA-Richtlinien ist Österreich weltweit gesehen ein Hotspot-Land für das intrahepatische CCA5.

Erstlinientherapie

Das Rückgrat der palliativen Erstlinientherapie bildet die Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin gemäß der Phase-III-Studie ABC-026. Darüber hinaus belegten die zwei großen Phase-III-Studien TOPAZ-1 und KEYNOTE-966 den klinischen Nutzen von der Kombination von Immuntherapie mit Chemotherapie. Somit sollte der Einsatz der Immuntherapie als Erstlinientherapie erwogen werden7, 8.

Zweitlinie

Für circa drei Viertel der Patient:nnen gibt es gegenwärtig keine Möglichkeit der zielgerichteten Behandlung in der Zweitlinie, sodass eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie verwendet werden sollte9, 10.

Zielgerichtete Zweitlinientherapie (molekular stratifiziert)

Der Ansatz einer molekular-gesteuerten Therapie ist in einem Viertel der Patient:innen möglich und ist ganz klar die bevorzugte Therapieoption. Es wird dringend empfohlen, die molekulare Analyse vor Beginn der Erstlinientherapie (up-front testing) zu veranlassen9, 10. Der Testpanel sollte auf jeden Fall Genveränderungen mit ESMO ESCAT Level I beinhalten: FGFR2-Fusionen oder Rearrangements, NTRK-Fusionen, IDH1 R132, BRAF V600E, HER2 Amplifikation und KRAS G12C9.

Die FGFR2-Inhibitoren Pemigatinib und Futibatinib sind bei vorbehandelten Patient:innen mit FGFR2-Fusionen oder Rearrangements zugelassen11, 12. Bei Patient:innen mit IDH1-Mutationen ist der zugelassene IDH1-Inhibitor Ivosidenib die Therapie der Wahl13. Die einarmige Phase-II-Basket-Studie ROAR zeigte einen klinischen Nutzen für Dabrafenib + Trametinib bei BRAF-V600E-mutiertem CCA14.

Patient:innen mit NTRK-positivem CCA können mit den NTRK-Inhibitoren Larotrectinib oder Entrectinib behandelt werden15. Bei Patient:innen mit KRAS G12C Mutation kann Sotorasib oder Adagrasib verwendet werden16. Für HER2-Amplifikationen empfiehlt sich eine Anti-HER2 gesteuerte Therapie17.

Autor:
Priv.-Doz. Dr. Hossein Taghizadeh, PhD MSc

Arbeitsgruppe Gastrointestinale Onkologie, Onkologie – Klinische Abteilung für Innere Medizin 1, Universitätsklinikum St. Pölten

Fact-Box

  • Die Immuntherapie hat Einzug in die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/ metastasierten cholangiozellulären Karzinoms gehalten.
  • Die molekulare Analyse ist ein integraler Bestandteil des modernen therapeutischen Managements von cholangiozellulären Karzinomen und sollte vor Einleitung der Erstlinientherapie erfolgen!
  • Cholangiozelluläre Karzinome weisen mehrere gezielt therapierbare molekulare Aberrationen auf, die heutzutage ab Zweitlinie zielgerichtet behandelt werden sollen.

Auf diese Genveränderungen mit ESMO ESCAT Level I soll getestet werden: FGFR2-Fusionen oder Rearrangements, NTRK-Fusionen, IDH1 R132, BRAF V600E, HER2 Amplifikation und KRAS G12C.

Referenzen:

  1. Andersen, J.B., Molecular pathogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015. 22(2): p. 101-13.
  2. Qurashi, M., M. Vithayathil, and S.A. Khan, Epidemiology of cholangiocarcinoma. Eur J Surg Oncol, 2023: p. 107064.
  3. Banales, J.M., et al., Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020. 17(9): p. 557-588.
  4. Capuozzo, M., et al., Intrahepatic cholangiocarcinoma biomarkers: Towards early detection and personalized pharmacological treatments. Mol Cell Probes, 2024. 73: p. 101951.
  5. European Association for the Study of the Liver. Electronic address, e.e.e. and L. European Association for the Study of the, EASL-ILCA Clinical Practice Guidelines on the management of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol, 2023. 79(1): p. 181-208.
  6. Valle, J., et al., Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med, 2010. 362(14): p. 1273-81.
  7. Oh, D.Y., et al., Plain language summary of the TOPAZ-1 study: durvalumab and chemotherapy for advanced biliary tract cancer. Future Oncol, 2023. 19(34): p. 2277-2289.
  8. Kelley, R.K., et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2023. 401(10391): p. 1853-1865.
  9. Taghizadeh, H., et al., Systemic treatment of patients with locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma – an Austrian expert consensus statement. Front Oncol, 2023. 13: p. 1225154.
  10. Vogel, A., et al., Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2023. 34(2): p. 127-140.
  11. Abou-Alfa, G.K., et al., Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol, 2020. 21(5): p. 671-684.
  12. Goyal, L., et al., Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med, 2023. 388(3): p. 228-239.
  13. Abou-Alfa, G.K., et al., Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol, 2020. 21(6): p. 796-807.
  14. Subbiah, V., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600E)-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol, 2020. 21(9): p. 1234-1243.
  15. Mie, T., et al., Current Status of Targeted Therapy for Biliary Tract Cancer in the Era of Precision Medicine. Cancers, 2024. 16(5): p. 879.
  16. Jeong, S.Y., et al., The efficacy of immune checkpoint inhibitors in biliary tract cancer with KRAS mutation. Therap Adv Gastroenterol, 2023. 16: p. 17562848231170484.
  17. Ayasun, R., M. Ozer, and I. Sahin, The Role of HER2 Status in the Biliary Tract Cancers. Cancers (Basel), 2023. 15(9).
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