Highlights beim Bronchialkarzinom

OA Dr. Maximilian Hochmair hat fünf praxisrelevante/praxisverändernde Phase-III-Studien beim Bronchialkarzinom als Highlight ausgewählt und im Videostatement kommentiert.

LAURA-Studie mit Osimertinib bei inoperablen NSCLC-Patient:innen, Stadium III, mit EGFR-Mutation (Plenarsitzung)

Standing Ovations gab es für die LAURA-Studie mit Osimertinib (vs. Placebo) bei inoperablen, EGFR-mutierten NSCLC-Patient:innen (Stadium-III) nach definitiver Chemoradiotherapie. Der medizinische Bedarf ergibt sich daraus, dass Checkpoint-Inhibitoren bei Patient:innen mit EGFR-Mutation praktisch keine Wirkung haben. So wäre Durvalumab an sich in diesem Setting mit der PACIFIC-Studie etabliert, aber eben bei Patient:innen ohne EGFR-Mutation. Osimertinib wurde gegen Placebo untersucht und bis zur Progression verabreicht. Ein Hinweis auf den Erfolg der Therapie ist die Tatsache, dass bislang 81% der Patient:innen aus dem Placebo-Arm in den aktiven Therapiearm mit Osimertinib gewechselt sind. Das progressionsfreie Überleben in dieser Studie beträgt jedenfalls 39,1 Monate mit Osimertinib vs. 5,6 Monate mit Placebo. Es sind signifikante Daten mit einer HR 0,16, entsprechend einer Reduktion des Progressionsrisikos um 84%. „Ich denke über den Einsatz der Substanz in dieser Indikation wird es keine Diskussion geben“, sagt OA Dr. Hochmair. Auch das Auftreten von Gehirnmetastasen als neuer Metastasenlokalisation wurde deutlich reduziert.

ADRIATIC-Studie mit Durvalumab als Konsolidierungstherapie für Patient:innen mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, limitiertes Stadium (LS-SCLC). (Plenarsitzung)

Im Ergebnis dieser Studie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, bei dem Immuntherapie im fortgeschrittenen Stadium IV (extensive disease, ED-SCLC) bereits verfügbar ist, zeigt sich nunmehr ein bemerkenswerter Vorteil im Gesamtüberleben der Patient:innen mit einem medianem OS von 55,9 Monaten mit Durvalumab vs. 33,4 Monate mit Placebo. Der Unterschied ist mit einer HR 0,73 signifikant. „Mit diesen positiven Daten zum Gesamtüberleben ergibt sich ein klarer neuer Therapiestandard beim kleinzelligem Bronchialkarzinom im Frühstadium mit limited disease, einer hochaggressiven Erkrankung“, sagt OA Dr. Hochmair. Das progressionsfreie Überleben wurde in der ADRIATIC-Studie knapp verdoppelt: von 9,2 auf 16,6 Monate. Die Strahlentherapie-bedingte Pneumonitis hat gegenüber Placebo keinen Zuwachs erfahren. Durvalumab wurde über bis zu zwei Jahre bei guter Verträglichkeit verabreicht.

CROWN-Studie: 5-Jahres-Daten zur Erstlinientherapie ALK-positiver NSCLC-Patient:innen mit Lorlatinib.

 Lorlatinib zählt zu den Standardtherapien bei ALK-positiven Bronchialkarzinomen und wurde in der CROWN-Studie als Erstlinientherapie untersucht. Die aktuelle Auswertung erfolgte nach einem Follow-up von 5 Jahren (60,2 Monate), und selbst nach dieser Zeit ist das mediane progressionsfreie Überleben (Invesigator-assessed) mit Lorlatinib noch nicht erreicht (gegenüber 9,1 Monaten mit Crizotinib). Der Unterschied ist mit einer Hazard Ratio 0,19 bemerkenswert. „Die Kurven schlagen eigentlich alles, was wir bisher an Erfolgen in dieser Indikation gesehen haben“, sagt OA Dr. Hochmair. Das Vorhandensein von Hirnmetastasen hat das Ergebnis nicht beeinflusst, solche Patient:innen haben ebenfalls besonders deutlich profitiert. Darüber hinaus konnte das Auftreten neuer ZNS-Metastasen verringert werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen unter der Therapie war eine Dosisreduktion ohne relevanten Einfluss auf das Ergebnis machbar. Ungünstige prognostische Faktoren wie eine TP53-Mutation oder die EML4-ALK-Fusions-Varianten-1, -3 hatten keinen Einfluss auf das Ergebnis. „Das bedeutet für die Praxis, dass Lorlatinib als Goldstandard in der Erstlinientherapie ALK-positiver Lungenkrebs-Patient:innen, Stadium IV, betrachtet werden muss“, sagt OA Dr. Hochmair. In der adjuvanten Situation bleibt Alectinib die Therapie der Wahl.

PALOMA-3-Studie: Subkutane vs. intravenöse Gabe von Amivantamab in Kombination mit Lazertinib beim EGFR-mutierten, fortgeschrittenen NSCLC nach Osimertinib-Versagen.

 Vorgestellt wurden erste Ergebnisse der PALOMA-3-Studie bei EGFR-mutierten Patient:innen (del19, L858R) nach Vortherapie mit einem EGFR-Inhibitor, inklusive einer Auswertung zum Gesamtüberleben in dieser Studie. Der EGFR-MET-bispezifische Antikörper Amivantamab wird bislang bei NSCLC-Patient:innen mit EGFR-Exon-20-Insertion eingesetzt. Von der aktuell untersuchten subkutanen Formulierung wurde eine bessere Verträglichkeit erwartet, vor allem durch das Wegfallen infusionsbedingter Reaktionen. Im Ergebnis waren beide Formulierungen in Hinblick auf das onkologische Outcome vergleichbar, bei einer tendenziell sogar besseren Wirkung der subkutanen Formulierung von Amivantamab mit einer Ansprechdauer von 11,2 Monaten (s.c.) vs. 8,3 Monaten (i.v.) jeweils in Kombination mit Lazertinib. Was das progressionsfreie Überleben betrifft, war ebenfalls ein Trend im Arm mit der s.c. Formulierung ersichtlich (medianes PFS 6,1 vs. 4,3 Monate, auch hier jeweils in Kombination mit Lazertinib). „Deutlich ausgeprägt war der Unterschied im Gesamtüberleben mit einer HR 0,62, d.h. die subkutane Formulierung wird die Gabe von Amivantamab in Zukunft erleichtern“, sagt OA Dr. Hochmair. Infusionsassoziierte Reaktionen konnten von 66% im i.v.-Arm auf 13 % im s.c.-Arm verringert werden. Was im subkutanen Amivantamab-Arm ebenfalls verringert wurde, ist das Auftreten von venösen Thromboembolien (unabhängig von einer zuvor durchgeführten prophylaktischen Antikoagulation). Last not least haben auch die Patient:innen die weniger Zeit beanspruchende subkutane Applikation bevorzugt.

KRYSTAL-12-Studie: Adagrasib vs. Docetaxel bei vorbehandelten NSCLC-Patient:innen mit KRAS-G12C-Mutation

 Der KRAS-G12C-Inhibitor Adagrasib hat bereits eine beschleunigte Zulassung in der EU und im Vereinigten Königreich erhalten und wird auch in Österreich verfügbar werden. KRYSTAL-12 ist eine Bestätigungsstudie der zuvor im Jahr 2022 von Pasi A. Jänne im NEJM publizierten Phase-I/II-Studie (KRYSTAL-1). Der Wirkmechanismus der Substanz ist mit Sotorasib vergleichbar. Im Ergebnis dieser Phase-III-Studie zeigt sich ein signifikanter Vorteil im medianen progressionsfreien Überleben mit einer HR 0,58 (p<0,0001). Inkludiert waren auch Patient:innen mit Hirnmetastasen, die ebenfalls vom KRAS-G12C-Inhibitor profitierten. Die Ansprechraten waren mit 32% vs. 9% ebenfalls signifikant auf Seiten der neuen Substanz, „mit der sich das Armamentarium in dieser besonderen Indikation erweitern wird“, sagt OA Dr. Maximilian Hochmair.