Ovarialkarzinom: PARPi-Erhaltungstherapie in der Front-Line

Populationsbasierte Screening-Methoden erwiesen sich als ineffektiv, neue Ansätze für eine frühzeitige Diagnose und Prävention, die die molekulare Genomik nutzen, sind (noch) in Entwicklung.

Ein besonders hohes Risiko, an OC zu erkranken, haben Frauen mit Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2. So haben Trägerinnen der BRCA1-Mutation bis zum 69. Lj. ein kumulatives Erkrankungsrisiko von knapp 40 %. Bei BRCA2-Mutationsträgerinnen beträgt das kumulative Risiko 11–22 %. Im Gesamtkollektiv werden bei ca. 20 % BRCA1/2-Mutationen gefunden. Bislang gibt es keine validen Prädiktoren (Familienanamnese, Histologie, Alter der Patientin) für das Vorliegen von BRCA-Mutationen.
Nur bei Testung jeder Patientin mit Eierstockkrebs, unabhängig von der Familienanamnese, ist eine Identifikation genetisch belasteter Familien möglich.

SOLO-1-Studie zur Front-Line-Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib bei BRCA-mutierten Patientinnen: Bahnbrechende ­Erkenntnisse liefert zu dieser Thematik die SOLO-1-Studie (Moore K et al., NEJM 2018): Der PARP-Inhibitor Olaparib definiert bei BRCA-mutierten Patientinnen den neuen Standard in der Front-Line-Erhaltungstherapie.
Nach Operation und adjuvanter platinhaltiger Chemotherapie wird nach partiellem oder komplettem Ansprechen Olaparib p. o. über einen Zeitraum von 2 Jahren als Erhaltungstherapie verabreicht. Das mediane PFS lag in der Kontrollgruppe bei 13,8 Mo. und war in der Olaparib-Gruppe nach 48 Mo. noch nicht erreicht (HR 0,30; 95%-KI 0,23–0,41). Das 3-Jahres-PFS lag in der Placebogruppe bei 26,9 Mo. und in der Olaparib-Gruppe bei 60,4! Die Nebenwirkungen zeigen die typ. Merkmale bei PARP-Inhibitoren und führten zu einer vertretbaren Zahl an Therapiemodifikationen – bzw. einer geringen Anzahl an Therapieabbrüchen. Diese Studien­ergebnisse führten zur FDA-Zulassung von Olaparib als Erhaltungstherapie in der First-Line bei BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom. Die Zulassung durch die EMA wird für das 2. od.3. Quartal 2019 erwartet.
Diese Studie zeigt, dass die frühzeitige Kenntnis des BRCA-Status (aus somatischer und/oder Keimbahntestung erhoben) therapieentscheidend ist.
Aufgrund der aktuellen Datenlage aus der SOLO-1-Studie empfiehlt die AGO den in der Abbildung dargestellten Therapiealgorithmus (Stand März 2019).

Zusammenfassend kann gesagt werden:

• PARP-Inhibitoren haben die Behandlungslandschaft bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom verändert und sind für Patienten mit BRCA-mutierten und BRCA-Wildtyp-Erkrankungen zu einer Hauptstütze der Behandlung geworden.
• Die Erhaltungstherapie mit Olaparib führte zu einer erheblichen Verbesserung des PFS bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und einer BRCA-Mutation, wobei sich der mittlere PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo um etwa 3 Jahre unterschied.
• PARP-Inhibitoren sind gut verträglich.
• PARP-Inhibitoren werden in Kombination mit Chemotherapie, Angiogenesehemmer, Immuntherapie u. a. sowie in aufeinanderfolgender Anwendung untersucht.

Offene Fragen:

• Wie wirken sich PARP-Inhibitoren auf die Ergebnisse der First-Line-Therapie aus? – Welches Gesamtüberleben kann erreicht werden?
• Was kann von Kombinationen mit Bevacizumab in der First-Line erwartet werden? – Ergebnisse von PRIMA, PAOLA-1 und anderen Front-Line-Studien sind noch ausständig und werden zeitnahe erwartet.

Operativer Therapieplan: Die Wahl zwischen primärem Tumordebulking (PDS) gefolgt von adjuvanter Chemotherapie oder neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) und Intervall-Debulking (IDS) wird immer noch kontroversiell diskutiert. Bisher haben zwei randomisierte klinische Studien die Therapieansätze verglichen, müssen jedoch wegen der geringen Rate an R0-resezierten Patientinnen kritisiert werden. Die Ergebnisse aus der TRUST-Studie (NCT02828618) – diese randomisiert NACT vs. PDS bei fortgeschrittenem EOC in selektierten Zentren mit ≥ 50 % R0-Raten – sollen in wenigen Jahren diese Fragestellung endgültig beantworten.
Die Frage, wie Patientinnen vorselektiert werden sollen (z. B. mit validierter Bildgebung oder laparoskopischem Scoringsystem und Algorithmen zur Vorhersage der Operabilität), ist ebenfalls (noch) nicht endgültig beantwortet und Grund intensiver Forschung.
Unbestritten ist mittlerweile die Bedeutung der operativen Qualität der Primär-Operation (R0-Resektion). Eine komplette Tumorresektion ist der wichtigste Prädiktor für das Gesamtüberleben!

FAZIT: Mit den PARP-Inhibitoren steht eine hoch wirksame neue Substanzklasse als therapeutische Optionen zur Verfügung. Bisher nicht gekanntes Langzeitansprechen gibt berechtigt Hoffnung auf ein deutlich verlängertes Gesamtüberleben bei akzeptabler Toxizität.