Hepatitis C – neue Therapien werden einfacher

So sind eine Reihe von neuen Vertretern der Proteaseinhibitoren, Inhibitoren der HCVRnA- abhängigen RnA-Polymerase und Inhibitoren des nS5A-Proteins in klinischen Phase-II und Phase-III-Studien (Tab.). Die unmittelbar zukünftig zu erwartenden Therapieregime werden wohl weiterhin in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin sein, wobei auch Interferon-freie Therapien bereits erste vielversprechende Ergebnisse zeigen (siehe Beitrag Prof. Ferenci). Grundsätzlich müssen die Ergebnisse hinsichtlich vorbehandelten und nicht-vorbehandelten Patienten sowie Dreifachkombination (Tripletherapie) und Vierfachkombinationstherapie (Quadrupeltherapie) unterschieden werden.

Tripletherapie mit interferon: Am diesjährigen europäischen Leberkongress in Barcelona im April wurden die aktuellen Daten präsentiert. Von den Proteaseinhibitoren der 2. Generation sind Simeprevir (TMC435), BI201335 und Danoprevir die am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittenen Substanzen. Simeprevir (QUEST-Studie) und BI201335 sind derzeit in Phase-III-Studien und könnten in ca. 2 Jahren klinisch verfügbar sein. Simeprevir (TMC435) wird außerdem gegenwärtig in einem direkten Head-to-Head-Vergleich mit Telaprevir (ATTAIn- Studie) getestet. Insgesamt liegen die zu erwartenden SVR-Raten (Sustained Virological Response: nicht nachweisbare HCV-RnA 12 bzw. 24 Wochen nach Beendigung der antiviralen Therapie) bei nicht-vorbehandelten HCV-Genotyp-1-Patienten um die bzw. etwas über 90 % (Danoprevir: ATLAS- oder DAUPHInE- Studie, Simeprevir: PILLAR). Auch bei nicht erfolgreich mit Peginterferon/Ribavirin vorbehandelten HCV-1-Patienten zeigt Simeprevir gute Wirksamkeit (ASPIRE-Studie). Wobei auch hier das Ansprechen auf die Vortherapie einen prädiktiven Wert für die Erfolgsaussichten der Retherapie hat. Relapser nach Kombinationstherapie haben mit 85 % SVR bessere Heilungschancen als Partial-Responder (75 %) und nullresponder (50 %). Interimsdaten aus der ATOMIC-Studie (randomisiert, „open label“ Phase II) einer Dreifachkombination von GS-7977 (nS5A-Inhibitor) mit Interferon und Ribavirin zeigten bei einer Therapie von IFn-naiven Patienten über 12 Wochen SVR-Raten von 90 % (SVR 12) bei günstigem nebenwirkungsprofil und einer 1-mal täglichen Einnahme.
Die zu erwartenden Vorteile der neuen Therapie im Vergleich zur gegenwärtigen Therapie sind somit eine kürzere Gesamtdauer der Therapie, höhere Effektivität, weniger nebenwirkungen sowie die deutlich einfacheren Einnahmeschemata. GS-7977 zeigt auch sehr gute Wirksamkeitsdaten bei HCV Genotyp 2 und Genotyp 3.

Quadrupeltherapie mit Interferon: Auch die 4-fach-Kombination von Interferon/Ribavirin mit Asunaprevir (PI) und Daclatasvir (HCVnS5A- Replikationskomplex-Inhibitor) zeigt vielversprechende Daten in ersten kleinen Studien. So konnten in einer Phase-IIa-Studie in HCV-Genotyp-1-Patienten mit nichtansprechen auf eine vorangegangene Kombinationstherapie bei 9 von 10 Patienten ein SVR erzielt werden. Die häufigsten nebenwirkungen waren Diarrhö, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit und wurden als milde eingestuft. Auch in der Kombination mit GS-7977 zeigt Daclatasvir sehr gute SVR-Raten (> 90 %), sowohl bei Genotyp-1- als auch bei Genotyp- 2/3-Patienten.

FACT-BOX

Der gegenwärtige Standard der antiviralen Therapie von Hepatitis C Virus-Genotyp- 1-Patienten besteht aus einer Dreifachkombination von Peginterferon-α, Ribavirin und einem Proteaseinhibitor (Telaprevir, Boceprevir)
Die derzeitige Tripletherapie birgt Probleme wie die Gefahr der Entwicklung von Resistenzen, einer hohen Anzahl der täglichen Tabletten, hohe Kosten und komplexe Therapiealgorithmen.
Die nächste Generation bzw. weitere Substanzklassen der direkt antiviral wirksamen Substanzen sind bereits in spaten Phasen der klinischen Entwicklung und werden Verbesserungen bringen.