Extrakorporale Photopherese

Im Jahr 1982 wurde von EDELSON et al. ein neues, von der PUVA-Therapie abgeleitetes Therapiekonzept primär zur Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome beschrieben. Seither hat sich die extrakorporale Photopherese (ECP) in der Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome bewährt. Das Verfahren konnte erfolgreich bei anderen Lymphozyten-mediierten, autoimmunen und entzündlichen Erkrankungen, die ursächlich auf einer Expansion von autoreaktiven T-Zellen basieren, wie systemische Sklerodermie, Pemphigus vulgaris, Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen, Morbus Crohn und atopische Dermatitis, eingesetzt werden. Im Laufe der letzten Jahre wurde die extrakorporale Photopherese zur Immunmodulation in das Therapieschema bei Abstoßung nach Organtransplantationen wie auch nach Knochenmarktransplantationen aufgenommen.

Therapieschema

Die Photopherese-Behandlung wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen im Abstand von 1–4 Wochen durchgeführt. Die Dauer einer einzelnen Behandlung beträgt etwa 3 Stunden. Zu diesem Zweck wird dem Patienten ein peripher venöser Zugang gelegt. Bei einer schlechten Venensituation kann die ECP auch über einen dialysefähigen zentralvenösen Katheter durchgeführt werden.
Aus dem peripheren Blut werden mittels Zentrifugation Leukozyten isoliert, außerhalb des Körpers unter Zugabe des Photosensibilisators 8-Methoxypsoralen (8- MOP) mit ultraviolettem Licht A (UV-A) bestrahlt und dem Patienten rückinfundiert. Im Rahmen eines Behandlungszyklus werden etwa 10–15 % der gesamten zirkulierenden Lymphozyten erreicht.
Die Zugabe des Photosensibilisators direkt in die leukozytenreiche Suspension verhindert Nebenwirkungen wie Übelkeit und Schwindel, die üblicherweise im Rahmen einer oralen PUVA-Behandlung auftreten können. Die Dosierung entspricht in dieser Form etwa 1/200 der üblichen oralen Dosierung bei PUVA. Die gesamte UVA-Dosis, die pro Behandlung appliziert wird, beträgt durchschnittlich 2 J/cm².
Nebenwirkungen bei der Behandlung mit ECP sind äußerst gering. In seltenen Fällen kann es durch Volumenänderungen zu Blutdruck-assoziierten Beschwerden kommen.

Wirkungsweise der Photopherese

Die Vielfalt der Wirkmechanismen, die den klinischen Effekt der Photopherese bedingen, ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vollständig geklärt.
Die Kombination von UV-A und Psoralen induziert eine Apoptose der Leukozyten innerhalb von 48 Stunden sowie die Differenzierung von Monozyten in dendritische Zellen. Durch die Aufnahme und Präsentation von Antigenen aus den apoptotischen Leukozyten kommt es zur Induktion einer Antigen-spezifischen Immuntoleranz. Diese Immuntoleranz ist durch eine Änderung der Zytokinprofile mit Switch von Th1 zu Th2 sowie durch die Induktion von regulatorischen T-Zellen zu erklären.
Die dendritischen Zellen können auch durch Phagozytose der malignen Zellpopulation und Generation von Anti-Tumor-spezifischen T-Zellen zytotoxische Reaktionen gegen T-Zellklone auslösen.

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL)

Im Jahr 1987 wurde erstmals über eine neue Therapiestrategie zur Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome berichtet und deren Erfolge in klinischen Studien belegt. Patienten mit erythrodermatischen Varianten dieser Erkrankungsgruppe mit relativ intaktem Immunsystem und relativ niedriger CD4:CD8-Ratio scheinen am besten auf diese Behandlung anzusprechen. Kombinationstherapien von ECP mit Bestrahlung mittels schneller Elektronen, Chemotherapien, Interferontherapien wie auch anderen Behandlungen erhöhen die Ansprechrate.
Die therapeutische Ansprechrate von ECP in der Behandlung von CTCL liegt bei etwa 70 %. Patienten mit einem höheren Anteil an neoplastischen Zellen und einer höheren CD4:CD8-Ratio zeigen eine schlechtere Ansprechrate, während im Frühstadium des Sézary-Syndroms die Therapieerfolgsquote deutlich erhöht ist. In der Identifizierung von Therapieversagern ist einerseits die Krankheitsdauer, andererseits die Tumorausdehnung in Betracht zu ziehen. Beste Ansprechraten zeigen CTCL-Patienten mit einer Krankheitsdauer unter 2 Jahren ohne Befall von Lymphknoten oder innerer Organe. Ebenso kann man bei einer Leukozytose unter 20.000 Zellen pro mm³ mit einem Anteil von weniger als 10–20 % Sézary-Zellen mit einem erhöhten Therapieerfolg durch ECP rechnen.

Akute und chronische Graft-versus-Host-Erkrankung

Eine weitere, sehr viel versprechende Anwendung findet die Photopherese in der Behandlung der akuten wie auch chronischen GvHD. Nach einer ECP-Behandlung kommt es durch immunmodulatorische Vorgänge zu einer gesteigerten Immuntoleranz gegenüber dem Transplantat.
Im Rahmen von Metaanalysen von 31 durchgeführten Studien wurde die Photopherese zur Behandlung der akuten und chronischen GvHD nach Knochenmarktransplantation (KMT) evaluiert. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um jene, bei denen keine Besserung ihrer durch die GvHD hervorgerufenen Symptome durch eine konventionelle Therapiestrategie erreicht werden konnte. Bei der Behandlung der akuten GvHD mittels ECP zeigte sich eine Regression der Hautmanifestationen in 83 % der Fälle. Gute Ansprechraten zeigten sich auch bei Affektion von Lunge und Leber. Bei Auftreten einer chronischen GvHD kam es nach einer Behandlungsdauer von 3–40 Monaten zu einer Regression der Hauterscheinungen bei 76 % der Patienten. Erscheinungsfreiheit an der Haut wurde bei 38 % verzeichnet. Die Überlebensrate der Patienten lag bei 79 %. Diese Analysen zeigen, dass es sich bei der ECP um eine effektive und nebenwirkungsarme Therapie zur Behandlung sowohl der akuten als auch der chronischen GvHD handelt.
Weniger effizient war die ECP als Begleittherapie in sehr fortgeschrittenen Stadien der GvHD sowie bei Vorliegen ausgeprägter gastrointestinaler Beteiligung.

Systemische Sklerodermie/ rheumatische Erkrankungen

Da der systemischen Sklerodermie eine Infiltration von T-Zellen der betroffenen Organe sowie autoreaktive Antikörper als pathogenetischer Mechanismus zu Grunde liegen, kommt die Photopherese auch bei dieser Erkrankung zum Einsatz. Im Rahmen der ECP kommt es zu einer signifikanten Erhöhung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), wobei dies zu einer Unterdrückung der im Rahmen der systemischen Sklerodermie erhöhten Kollagensynthese führt.
In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Photopherese eine gut verträgliche Therapieoption darstellt, die einerseits den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst und andererseits die klinischen Symptome verbessert. Viszerale Manifestationen konnten durch die Behandlung jedoch kaum beeinflusst werden. Der positive Therapieeffekt war umso deutlicher, je früher mit der ECP begonnen wurde.
Die bei der Photopherese auftretenden Nebenwirkungen waren unbedeutend und führten in keinem der Fälle zu einer Therapieunterbrechung.

Morbus Crohn/Colitis ulcerosa

Auch bei Patienten mit Morbus Crohn kommt es unter einer adjuvanten Photopherese zu einer Verbesserung der klinischen Symptome, teilweise sogar zu einer kompletten Remission. Damit können bei einem überwiegenden Teil der Patienten perorale Kortikosteroide unter Therapie mit ECP eingespart werden.
Auch Crohn-Patienten mit Therapieresistenz oder Kontraindikation gegenüber einer immunsuppressiven Therapie (z. B. Rektumkarzinom) zeigen ein gutes Ansprechen und 25 % sogar eine komplette Remission. Diese guten Therapieerfolge können durch eine Weiterführung der Therapie aufrechterhalten werden.

Allograft-Abstoßung

Die Überlebensrate nach Allograft-Transplantationen beruht auf der Kontrolle der Abstoßungsreaktion gegen Spendermoleküle des Major Histocompatibility Complex (MHC). Im Management der akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantationen ist die Photopherese mittlerweile als adjuvante Therapie akzeptiert. Klinische Studien nach Herztransplantationen belegen signifikant weniger Abstoßungsereignisse sowie eine Dosisreduktion der immunsuppressiven Therapie in Kombination mit einer Photopherese-Behandlung, jedoch keine Unterschiede in der Anzahl oder Art der Infektionen.

Pemphigus vulgaris

Durch die adjuvante Therapie von ECP kann auch bei autoimmunbullösen Dermatosen eine signifikante Dosisreduktion der Immunsuppressiva erreicht werden. Vor allem bei therapieresistenten Patienten mit Pemphigus-Erkrankung konnten durch die Photopherese nicht nur Immunsuppressiva eingespart, sondern in vielen Fällen auch Langzeitremissionen erreicht werden.

Atopische Dermatitis

Bei zwei Drittel der Patienten mit therapierefrak tärer atopischer Dematitis kann durch eine Therapie mit ECP eine Besserung ihrer Symptome erzielt werden. Dabei kommt es zu einer durch den SCORAD objektivierbaren Besserung der Symptome, wobei Patienten mit initial sehr hohen IgESpiegeln eine höhere Ansprechrate zeigen. Prospektive kontrollierte Studien sind derzeit im Laufen und sollen helfen, diese Daten besser zu untermauern.

Resümee

Die Photopherese hat sich in den letzten Jahren als eine aus der Dermatologie abgeleitete, fachübergreifende Therapie durchgesetzt. Das Grundwissen der Photomedizin und der Photobiologie ist ein Grundstein der Dermatologie. Aus diesem Grund sollte bei der Anwendung dieser Therapie – auch bei Indikationen anderer Fachrichtungen – der erfahrene und in der Anwendung der Photopherese ausgebildete Dermatologe herangezogen werden.