Phototherapie der Mycosis fungoides

Die Mycosis fungoides (MF) ist die häufigste Erkrankung aus der Gruppe der kutanen T-Zell-Lymphome (Cutaneous T-Cell Lymphomas; CTCL), einer heterogenen Familie von Non-Hodgkin- Lymphomen, die sich primär in der Haut manifestieren. Bei einem Großteil der Patienten präsentiert sich die Erkrankung initial mit flachen erythematösen Flecken (Patches) und/oder palpablen Plaques. Da die Erkrankung typischerweise einen chronischen Verlauf zeigt und oft über Jahre und Jahrzehnte hinweg auf die Haut beschränkt bleibt, eignet sie sich besonders zur Therapie mit so genannten „skin-directed therapies“. Zu diesen Behandlungsformen gehören in erster Linie die verschiedenen Formen der Phototherapie, die im Folgenden besprochen werden sollen, aber auch topische Substanzen (vor allem Kortikosteroide) und Radiotherapie. Eine spezielle Form der Phototherapie ist die Photopherese (extrakorporale Photochemotherapie; ECP), bei der nicht die Haut, sondern Blutbestandteile mit 8-Methoxypsoralen und Ultraviolett A (UV-A) behandelt werden. Diese Therapie ist technisch aufwändig, spezialisierten Zentren vorbehalten und wird in dieser Übersicht nicht besprochen.

Mycosis fungoides

Kutane Lymphome sind durch initiale Infiltration der Haut mit malignen Lymphozyten charakterisiert, wobei etwa zwei Drittel der Fälle den T-Zell- und ein Drittel den B-Zell-Lymphomen zuzuordnen sind. Mit 65 % ist die MF der häufigste Vertreter der kutanen T-Zell-Lymphome. Das Sézary-Syndrom (SS), oft als leu – kämische Variante der MF bezeichnet, wird in der aktuellen WHO-EORTC-Klassifikation als eigene Entität mit deutlich schlechterer Prognose eingestuft und ist mit 4 % aller CTCL selten. Die MF ist eine Erkrankung des mittleren Lebensalters (mittleres Alter bei Diagnosestellung: 55–60 Jahre) mit einer Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Bei Kindern und Jugendlichen ist die Erkrankung selten.

Klassifikation, Staging und Prognose

Klinisch präsentiert sich die MF typischerweise mit scharf begrenzten erythematösen, teilweise schuppenden, manchmal hyper- oder hypopigmentierten, oft juckenden, mehr oder weniger infiltrierten Herden („Patches“ und „Plaques“). Die Erkrankung zeigt einen chronischen, oft langsam progredienten Verlauf. In 10–20 % der Fälle entwickeln sich nach oft langjähriger Krankheit in präexistenten Patches oder Plaques, aber auch de novo rötlich-braune, manchmal exulzerierte Tumoren. Eine extrakutane Beteiligung ist bei bis zu 30 % der Patienten zu erwarten und geht mit einer schlechten Prognose einher. Im Gegensatz dazu haben Patienten im Frühstadium eine überaus gute Lebenserwartung, die sich von einem in Alter und Geschlecht entsprechenden Kontrollkollektiv nicht wesentlich unterscheidet.
Histologisch zeigt sich typischerweise ein bandförmiges oder lichenoides dermales Infiltrat klein- bis mittelgroßer T-Lymphozyten mit zerebriformen Kernen, dem Immunphänotyp reifer T-Helfer-Zellen (CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8-) und deutlichem Epidermotropismus. Ein klonales Rearrangement des Gens für den T-Zell-Rezeptor lässt sich in den meisten Fällen nachweisen.
Wenn die Diagnose durch Zusammenschau von Klinik und Histologie etabliert ist, sollte das klinische Staging entsprechend der aktuellen TNM-Klassifikation erfolgen (s. Tab.), die gut mit der Prognose korreliert.

Die Therapie hat grundsätzlich palliativen Charakter und sollte an das Krankheitsstadium angepasst werden. Obwohl es nur wenige Daten aus kontrollierten, prospektiven Studien gibt, besteht dennoch genügend Evidenz, um als Grundlage für zahlreiche publizierte Leitlinien und Therapieempfehlungen zu dienen. Allgemein gilt, dass unter den „skin-directed therapies“ die verschiedenen Formen der Phototherapie für die frühen Erkrankungsstadien als Therapie der ersten Wahl angesehen werden können. Im Folgenden werden die wichtigsten phototherapeutischen Modalitäten kurz besprochen.

PUVA (Psoralen plus UV-A)

Psoralene sind photosensibilisierende Substanzen, erhältlich in topischer Form sowie zur oralen Verabreichung als 8-Methoxypsoralen und 5-Methoxypsoralen. Sie entfalten ihre biologische Wirkung erst nach Aktivierung durch UV-Strahlung in den Hautschichten, die der UV-Strahlung zugänglich sind. Nach Aktivierung durch UV-A-Licht (320–400 nm) induzieren sie DNA-Doppelstrangvernetzungen bzw. Monoaddukte in den Keratinozyten. Die Photochemotherapie mit oralem 8-Methoxypsoralen und UV-A ist ein etabliertes Therapieverfahren zur Behandlung der MF und aus langjähriger Erfahrung sowie den verfügbaren Daten kann geschlossen werden, dass bei den meisten Patienten in frühen Erkrankungsstadien (manchmal lang andauernde) Remissionen erzielt werden können. In fortgeschrittenen Stadien eignet sich die Behandlung zur Palliation, vor allem in Kombination mit systemischen Therapieformen.

Behandlungsdauer: Da für die Durchführung der PUVA bei MF kein eigenes Therapieschema existiert, wird die Behandlung generell anhand der etablierten Richtlinien für die Behandlung bei Psoriasis vulgaris, nach der Erfahrung des behandelnden Arztes und nach dem klinischen Ansprechen durchgeführt. Die Behandlung wird im optimalen Fall bis zur vollständigen Abheilung der Hauterscheinungen weitergeführt. Danach kann eine Erhaltungstherapie („Maintenance“) angeschlossen werden, für die eine große Vielfalt verschiedener Dosierungsschemata existiert. Im Hinblick auf mangelnde Evidenz und das potenzielle karzinogene Risiko kann derzeit eine routinemäßige Maintenance nicht empfohlen werden. Bei Patienten, die frühe Rezidive nach initialem Ansprechen zeigen, kann allerdings eine Erhaltungstherapie zur Aufrechterhaltung der Remission erwogen werden.
In späteren Krankheitsstadien, bei fehlendem Ansprechen oder frühen Rezidiven kann eine Kombination von PUVA mit einer systemischen Therapie, bevorzugt mit Interferon-α (IFN-α) oder Retinoiden (Isotretinoin, Acitretin) bzw. Rexinoiden (Bexaroten), durchgeführt werden. Studien, die eine Überlegenheit der genannten Kombinationen gegenüber der Monotherapie belegen, liegen nicht vor, weswegen eine primäre Kombinationsbehandlung in den Stadien IA–IIA derzeit nicht indiziert erscheint.

Die Wirksamkeit von Bade-PUVA mit 8-Methoxypsoralen konnte in einer retrospektiven Untersuchung gezeigt werden. Diese Behandlungsform ist allerdings nicht allgemein akzeptiert, da der Kopf ausgespart wird und man die Beobachtung gemacht hat, dass Rezidive bevorzugt an nicht behandelten Körperstellen auftreten.

Ultraviolett B (UV-B)

Gegenüber der PUVA-Therapie hat die Behandlung mit UV-B den Vorteil, dass sie nebenwirkungsärmer und einfacher durchzuführen ist. Die ursprünglich eingesetzten (Breitband-)Bestrahlungsröhren sind in den meisten Ambulanzen und Ordinationen durch die moderneren, so genannten 311 nm Schmalband-UVB-Geräte (TL-01) ersetzt worden, die für die Behandlung der Psoriasis entwickelt wurden. Die in der Literatur nicht eindeutig beantwortete Frage, welche Form der UV-B-Phototherapie für die Behandlung der MF besser geeignet ist, stellt sich daher derzeit in der Praxiskaum, zumal die Wirksamkeit der Schmalband-Therapie in Frühstadien der MF gut dokumentiert ist.
Die Durchführung der Behandlung erfolgt – analog zu dem oben für die PUVA Gesagten – entsprechend den Richtlinien für die Therapie der Psoriasis. Direkte, prospektive Vergleichsuntersuchungen zwischen PUVA und UV-B bei der Behandlung der MF liegen nicht vor. UV-B bietet im Unterschied zur PUVA den Vorteil eines geringeren Risikos der Überdosierung, eines vermutlich geringeren karzinogenen Risikos und fehlender systemischer Medikamentenexposition. Vermutlich besteht bei flachen Herden („Patches“) eine vergleichbare Effektivität beider Bestrahlungsformen, sodass bei diesen Patienten Schmalband-UV-B als Therapie der ersten Wahl gesehen werden kann.

Andere phototherapeutische Verfahren

Neben den genannten etablierten Verfahren haben in den letzten Jahren auch neuere phototherapeutische Modalitäten Eingang in die klinische Praxis gefunden. Sowohl für UVA1 als auch Excimer-Laser sowie für die photodynamische Therapie gibt es Fallberichte und kleine -serien. Ein routinemäßiger Einsatz bei MF außerhalb klinischer Studien kann aber mangels Evidenz derzeit nicht empfohlen werden.

Offene Fragen

UV-B und PUVA sind effektive Verfahren zur Erreichung einer kompletten Remission in Frühstadien der MF. Aufgrund fehlender Daten aus prospektiven Studien basiert die Wahl der Art der Phototherapie auf dem vorliegenden klinischen Bild, der Erfahrung des behandelnden Arztes und der Anamnese und Präferenz des Patienten. Neben der Auswahl der Bestrahlungsmethode ist eine weitere offene Frage, die kontroversiell diskutiert wird, ob nach Erreichen einer Remission eine Kontrollbiopsie einer ursprünglich befallenen Hautstelle sinnvoll ist. Die Relevanz eines (meist nicht konklusiven) histologischen Befundes bei klinischer Remission ist allerdings unklar. Außerhalb klinischer Studien ist daher zu empfehlen, Biopsien nur von suspekten Läsionen zu entnehmen.
Die Frage der Sinnhaftigkeit einer Maintenance wurde bereits weiter oben angesprochen und kann nach Ansicht der Autoren nur im Einzelfall entschieden werden. Damit in Zusammenhang steht die Frage nach dem karzinogenen Potenzial der Phototherapie bei MF, die – im Gegensatz zur Situation bei Patienten mit Psoriasis – derzeit unbeantwortet ist. Ein besonders entscheidender Punkt bei Therapieentscheidungen bei MF ist, dass es aufgrund fehlender randomisierter, kontrollierter Studien noch immer unklar ist, ob der natürliche Verlauf der Erkrankung durch die Behandlung, selbst wenn sie zu vorübergehenden Remissionen führt, beeinflusst werden kann.

Resümee

Phototherapie mit (Schmalband-)UV-B und PUVA sind sehr effektive Behandlungsformen zur Induktion einer Remission bei Frühstadien der MF. Die Therapiewahl sollte publizierte Empfehlungen, die Anamnese des Patienten, die Erfahrung des behandelnden Arztes und natürlich die Verfügbarkeit berücksichtigen. Generell wird bei Patienten mit flachen Herden eher UV-B, bei dickeren Plaques und/oder fehlendem Ansprechen PUVA empfohlen. Kombinationstherapien sind eher fortgeschrittenen Stadien oder therapierefraktären Patienten vorbehalten. Obwohl die Phototherapie in dieser Indikation seit Jahrzehnten im klinischen Einsatz ist, existiert eine Reihe offener Fragen, die im Interesse unserer Patienten in prospektiven Studien untersucht werden sollten.

1 Olsen, et al., Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713-1722