Neue Daten zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen

Wie jedes Jahr waren auch beim diesjährigen ASH die Sitzungen mit klinischen Ergebnissen zur Therapie der Non- Hodgkin-Lymphome besonders gut besucht. Wenn es auch keine Studien gab, die unmittelbar den Behandlungsstandard verändern, so ergeben sich doch bei allen Lymphom-Entitäten neue Entwicklungen.

Follikuläres B-Zell-Lymphom

In der Sitzung „Late-breaking Abstracts“ wurde erstmals die sog. RESORT-Studie präsentiert. Dabei erhielten bislang unbehandelte Patienten mit follikulärem BZell- Lymphom (n = 384) und einer niedrigen Tumorlast nach GELF-Kriterien (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) zunächst einen Zyklus Rituximab (R; 4 Applikationen in Standarddosis, eine Gabe pro Woche). Patienten, die nach dieser Induktion zumindest eine partielle Remission erreichten (n = 274), wurden anschließend zwischen R-Erhaltung (eine Gabe alle 3 Monate; n = 140) und RWiederbehandlung im Rezidiv (n = 134) randomisiert. Die Zeit bis zur Verabreichung einer zytotoxischen Therapie war im Behandlungsarm mit Rituximab-Erhaltungstherapie etwas länger (Abb. 1); demgegenüber stehen die Kosten von dreimal mehr Verabreichungen von Rituximab. 1

Mantelzell-Lymphom: EMN „Elderly“ Study

In diese multizentrische Studie des European Mantle Cell Lymphoma Network (EMN) wurden 560 Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom im Stadium II–IV und einem Alter > 60 Jahre eingeschlossen. Die Patienten wurden zunächst zwischen R-CHOP (8 Zyklen zu je 3 Wochen) und R-FC (6 Zyklen zu je 4 Wochen) randomisiert. Patienten mit zumindest einer partiellen Remission auf die Induktionstherapie wurden ein zweites Mal randomisiert (n = 316): Interferon alpha versus Rituximab (alle 2 Monate bis zur Progression).

Ergebnisse: Das mediane Alter der Patienten lag bei 70 Jahren, und mehr als 90 % hatten ein intermediäres oder hohes Risiko anhand des MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index). Patienten, die in den R-CHOP-Studienarm eingeschlossen wurden, hatten ein signifikant längeres Gesamtüberleben (Abb. 2). Dies war insbesondere auf die höhere Gesamtansprechrate (87 % bei R-CHOP vs. 78 % bei R-FC; p = 0,0508) sowie die geringere Rate an primär progredienter Erkrankung (5 % bei R-CHOP vs. 14 % bei R-FC) zurückzuführen.
Abbildung 3 zeigt die mediane Remissionsdauer ab der zweiten Randomisierung (nach Induktionstherapie), die bei Rituximab- Erhaltung 77 Monate betrug, bei Interferon alpha hingegen nur 26 Monate (p = 0,0005). Dieser remissionsverlängernde Effekt von Rituximab war bei R-CHOP-Vorbehandlung, nicht jedoch im R-FC-Studienarm zu beobachten.
Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt sich bislang ein deutlicher Trend zugunsten der Patienten im Behandlungsarm mit Rituximab, wenn auch derzeit noch nicht mit statistischer Signifikanz (4-Jahres- Überleben von 77 % bei Rituximab versus 62 % bei Interferon; p = 0,17). Die besten Daten hinsichtlich der Überlebenszeit fanden sich bei Patienten mit RCHOP- Induktionstherapie gefolgt von Rituximab- Erhaltung: Dabei wurde das mediane Überleben noch nicht erreicht, die projizierte Überlebensrate nach 72 Monaten lag bei ca. 80 %. R-CHOP gefolgt von Interferon-Erhaltung ergab eine mediane Überlebenszeit von 58 Monaten.
Toxizitätsdaten weisen auf eine bessere Verträglichkeit von Rituximab gegenüber Interferon alpha hin (weniger Hämatotoxizität, geringere Rate an ZNS-Nebenwirkungen sowie deutlich weniger Fatigue- Symptomatik). Auch bei der Rate an Therapieabbrüchen, die nicht durch ein Lymphomrezidiv bedingt war, zeigte sich Interferon dem Rituximab signifikant unterlegen (80 % vs. 34 %; p < 0,001).

Schlussfolgerung: Aufgrund dieser Daten, die einen Vorteil für die R-CHOP-Induktionstherapie sowie eine Verdoppelung der Remissionsdauer bei Patienten mit Ansprechen auf die Induktionstherapie zeigen, wird von dieser Studiengruppe die Therapie mit R-CHOP, gefolgt von Rituximab-Erhaltungstherapie, als neuer Standard bei älteren Patienten mit Mantelzell- Lymphom angesehen.2

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Für die Therapie des DLBCL gilt R-CHOP weiterhin als Standard in der Primärbehandlung. Eine klinische Herausforderung sind Patientenpopulationen mit Risikofaktoren, wobei sich einige Studien mit dieser Thematik befassen.

SMARTE-R-CHOP-14 Trial: Basierend auf pharmakokinetischen Daten (prolongierte Rituximab-Serumspiegel bei längerem Intervall der Rituximab-Applikation) wurde von der deutschen Lymphom-Studiengruppe der SMARTE-R-CHOP-14- Trial entworfen: 6 Zyklen CHOP-14 mit 8 Gaben von Rituximab an den Tagen –4, –1, 14, 28, 56, 99, 155, 239 (eingeschlossen wurden Patienten mit DLBCL im Alter zwischen 60 und 80 Jahren). Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie wurden mit dem Outcome des Studienarms mit R-CHOP-14 aus der RICOVER- 60-Studie (6-mal CHOP-14 mit 8 Gaben von Rituximab alle 14 Tage) verglichen. Durch die Behandlung mit SMARTE-RCHOP- 14 konnte für die Subgruppe der Patienten mit IPI > 2 eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (67 % vs. 54 % bei 36 Monaten; p = 0,030) sowie des Gesamtüberlebens (80 % vs. 67 % bei 36 Monaten; p = 0,034) gezeigt werden.3 Idente Überlebensdaten fanden sich mit beiden Behandlungsregimen für Patienten mit IPI 1 und 2. Eine prospektive, randomisierte Studie (OPTIMAL > 60) wird nun zur Validierung dieser Beobachtungen durchgeführt.

Dosisadaptiertes (DA)-EPOCH: 68 Patienten mit DLBCL und altersadap – tiertem IPI > 1. Die Behandlung mit DA-EPOCH führte zu einer Gesamt – ansprechrate von 89 % und einer CR/Cru-Rate von 80 % (unabhängig bestätigte/ unbestätigte Komplettremissionsrate). Bei einem medianen Followup von 55 Monaten beträgt das pro – gressionsfreie Überleben 62 %. Von Interesse ist die Beobachtung, dass die Behandlungsergebnisse zwischen Patienten mit GCB- (germinal centre Bcell) und ABC-Subtyp (activated B-cell) nicht unterschiedlich waren (Cave: Bestimmung der DLBCL-Subtypen immunhistochemisch anhand des Hans-Algorithmus und nicht mittels Genexpressionsanalysen). 4 Daher wird von der CALGB (Cancer and Leukemia Group B) eine prospektive Studie von DA-EPOCH versus R-CHOP durchgeführt.

R-ACVBP: Diese Studie (GELA-Trial LNH03-2B) wurde bereits beim ASH 2010 präsentiert und zeigte einen Vorteil von R-ACVBP gegenüber R-CHOP. Aktuell wurden die Ergebnisse für die GCB und Non-GCB-Subgruppen präsentiert (Cave: auch hier basierend auf Immunhistochemie). Das progressionsfreie 3- Jahres-Überleben war beim GCB-Subtyp (n = 101) in beiden Behandlungsarmen ident (80 % versus 78 %). Beim prognostisch ungünstigeren Non-GCB-Subtyp (n = 128) zeigte sich allerdings ein Vorteil für die Patienten, die mit R-ACVBP behandelt wurden (90 % vs. 70 % bei R-CHOP).5

T-Zell-Lymphome

Gerade bei den T-Zell-Lymphomen besteht ein besonderer „medical need“ für effektive Therapieansätze, weshalb Daten zu neuen Substanzen besonders aufmerksam verfolgt werden.

Romidepsin: Diese Auswertung der bereits am ASH 2010 vorgestellten Studie mit dem Histondeacetylaseinhibitor Romidepsin zeigte eine Ansprechrate von 33 % (28 von 117 Patienten mit rezidiviertem/ refraktärem peripheren T-Zell- Lymphom). Die Ansprechraten waren dabei unabhängig vom histologischen Subtyp (ALK-1-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom [ALCL], angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom, andere periphere T-Zell-Lymphome).6

Brentuximab-Vedotin: Studien-Update von 58 Patienten mit rezidiviertem/refraktären CD30+ ALCL, die mit Brentuximab- Vedotin als Monotherapie behandelt wurden.7 86 % der Patienten erreichten zumindest eine PR, 59 % der Patienten eine CR/Cru. Die mediane Remissionsdauer betrug 13,2 Monate (median noch nicht erreicht bei Patienten in CR) und war damit signifikant länger als die Remissionsdauer der vorangegangenen Therapielinie (median 5,9 Monate).

1 Kahl BS et al., ASH 2011, LBA-6
2 Kluin-Nelemans JC et al., R-CHOP versus R-FC followed by maintenance with rituximab versus interferon-alpha: outcome of the first randomized trial for elderly patients with mantle cell lymphoma. ASH 2011, Abstr. # 439
3 Pfreundschuh M et al., Improved outcome of elderly, poor-prognosis DLBCL patients with 6x CHOP-14 and 8 applications of rituximab given over an extended period: Results of the SMARTE-R-CHOP-14 trial of the German High-grade non-Hodgkin lymphoma Study Group (DSHNHL). ASH 2011, Abstr. # 592
4 Purroy et al., Dose-adjusted EPOCH plus rituximab in untreated patients with poor prognosis large B-cell, with analysis of germinal center and activated B-cell biomarkers. A phase IV study conducted by the Spanish PETHEMA Group. ASH 2011, Abstr. # 593
5 Molina T et al., R-ACVBP benefits to younger patients with non-germinal centre DLBCL as compared to R-CHOP in the GELA trial LNH03-2B. ASH 2011, Abstr. # 2632
6 Coiffier B et al., Analysis of patients with common peripheral T-cell lymphoma subtypes from a phase 2 study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. ASH 2011, Abstr. # 591
7 Advani R et al., Brentuximab Vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma: a phase 2 study update. ASH 2011, Abstr. # 443