Ausgewählte ADA-Highlights

Nichtinsuline als Zusatztherapie bei Typ-1-Diabetes

– Non-Insulin Adjunct Therapies in Type 1 Diabetes. Session 4693, 5. Juni 2015

Im Rahmen eines Symposiums unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Neda Rasouli (Anschutz Medical Campus, University of Colorado/USA) wurden ausgehend von pathophysiologischen Überlegungen Ansätze vorgestellt, wie Nichtinsuline die Therapie bei Typ-1-Diabetes (T1D) verbessern können. Die Notwendigkeit dafür besteht laut Kristen J Nadeau (University of Colorado/USA), weil eine gute glykämische Kontrolle laut Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) effizient mikrovaskuläre Komplikationen reduziert, tatsächlich aber zahlreiche offene Probleme wie das häufige Nichterreichen der glykämischen Ziele bestehen. Die höchsten HbA_1c-Werte wurden in der Altersgruppe um 19 Jahre festgestellt, was aufgrund des „metabolic memory“ spätere Komplikationen begünstigt. Neben dem Ansteigen von Dyslipidämie, Blutdruck und Gewicht im Studienverlauf sei vor allem eine Zunahme der lange nur mit Typ-2-Diabetes (T2D) in Verbindung gebrachten Insulinresistenz (IR) festgestellt worden. Diese ist bei T1D auch bei Normalgewicht ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen: Die CACTI-Studie (Schauer et al., 2011) eruierte IR als Prädiktor für koronare Kalzifikationen, aber auch für ein insgesamt schlechteres kardiovaskuläres Outcome, endotheliale Dysfunktion, renale Hyperfiltration, Nierenversagen und Mortalität. Unklar ist derzeit der Mechanismus für die Entstehung der IR bei T1D, der sich offenbar von dem bei Typ-2-Diabetes unterscheidet, weil keine Korrelation mit den typischen Prädiktoren wie z. B. dem metabolischen Syndrom hergestellt werden konnte. Vielmehr werden eine eingeschränkte oxidative Phosporylierung aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion, die unphysiologische subkutane Insulinapplikation (die indirekt eine Hyperglukagonämie bedingen kann) sowie Blutzuckerschwankungen mit entsprechenden hormonellen (Gegen-)Regulationen als Grundlage diskutiert.
Prof. Dr. Nitesh D Kuhadiya (Department of Medicine, University at Buffalo/USA) betonte, dass auch bei guter glykämischer Kontrolle des T1D (HbA_1c 7,0 %) massive, zumeist nicht vorhersagbare Blutzuckerschwankungen eher die Regel als die Ausnahme sind; vor allem die postprandiale Glukose korreliert oft nicht mit dem exogenen Insulin. Ursächlich spielt dabei die enthemmte (postprandiale) Hyperglukagonämie eine entscheidende Rolle, ferner ist die Magenentleerung – als einer der wichtigen Regulatoren der postprandialen Glukose – auch bei T1D beschleunigt.
Auch im Vortrag von Dr. Julio Risenstock (Medical City Dallas Hospital, Texas/USA) standen Hypoglykämien und unvorhersehbare Glukoseschwankungen sowie die Entwicklung von Adipositas als Mittelpunkt der „unmet needs“ in der Therapie des T1D im Vordergrund.
Im Rahmen der Sitzung wurde für verschiedene bei T2D eingesetzte Antidiabetika eine mögliche Rolle auch bei T1D diskutiert.

Metformin: Mehrere Studien (Särnblad et al., 2003; Hamilton et al., 2003; Nadeau et al., 2010 und 2015) zeigen, dass Metformin bei T1D eine kurzzeitige HbA_1c-Senkung (13 Wochen) bewirkt, der Wert nach 26 Wochen jedoch wieder zum Ausgangswert zurückkehrt. Sehr wohl dauerhaft reduziert wurden der tägliche Insulinbedarf (um durchschnittlich 5–10 IE/Tag), das Gewicht (um 2–6 kg) sowie Gesamt- und LDL-Cholesterin; Hypoglykämien und diabetische Ketoazidosen traten nicht häufiger auf. Insgesamt fehlen aber, so Nadeau, zum aktuellen Zeitpunkt ausreichende Beweise für die günstige Wirkung von Metformin bei T1D.

Glitazone: Studien zum Einsatz von Pioglitazon (Baht et al., 2002; Zdrakovic et al., 2006) oder Rosiglitazon (Stowig et al. 2005) bei T1D zeigen über 6–8 Monate eine HbA_1c-Senkung um 0,2–0,5 %. Während sich Gewicht, BMI und Lipide unter Pioglitazon nicht von der Placebogruppe unterschieden, nahmen die Patienten unter Rosiglitazon zu und hatten vermehrt (schwere) Ödeme und leicht ausgeprägte Anämien. Auch hier fehlen, so Nadeau, gute Daten für eine Wirkung bei T1D, mögliche Risiken überwiegen gegenüber Vorteilen.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Liraglutid zeigte in einer randomisierten kontrollierten Studie eine deutliche Besserung v. a. der postprandialen Glukosespiegel, verminderte die Glukosevariabilität, reduzierte den Insulinbedarf um 10–20 IE und die Kohlenhydrataufnahme um ca. 50 g pro Tag und senkte das Gewicht um ca. 5 kg. Die erhöhten Glukagonspiegel wurden deutlich reduziert, die beschleunigte Magenentleerung verlangsamte sich, der Blutdruck sank um 3 mm Hg, inflam­matorische Parameter wie CRP reduzierten sich (Kielgast et al., 2011).

DPP-4 Hemmer: Als Vertreter dieser Wirkstoffklasse senkte Sitagliptin in einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit T1D-Patienten zwar signifikant die postprandialen Glukagon- und erhöhte die GLP-1-Spiegel; die zu Beginn der Studie erzielte HbA_1c-Senkung schwächte sich aber über die Zeit zu stark ab, um als Therapieoption für T1D in Frage zu kommen, so Kuhadiya. Nach 16 Wochen bestanden zwischen den Gruppen keine Unterschiede hinsichtlich HbA_1c, Insulinbedarf, Gewicht (Garg et al., 2013).

SGLT-2-Inhibitoren (SGLT-2-I) führten in Studien auch bei T1D zu einer Absenkung des HbA_1c um 0,7 bis 0,9 % und zu einer Gewichtsreduktion von ca. 2 kg. Eine neuere Studie (Henry et al., 2015) zeigte nicht nur eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle, sondern auch der Glukosevariabilität (quantifiziert als mittlere Amplitude der Glukoseexkursionen [MAGE] und Standardabweichung [SD]). In der Praxis kann bei der Zugabe von SGLT-2-I v. a. die Dosis des prandialen, jedoch eher nicht des basalen Insulins reduziert werden, erklärt Rosenstock.
In weiteren Studien ergeben sich Hinweise darauf, dass Empagliflozin eine Normalisierung des glomerulären Filtrationsdruckes bewirken und damit eine potenzielle Nephroprotektion bedeuten könnte (Perkins et al., 2014) sowie die arterielle Steifigkeit vermindert (Chernay et al., 2015).
Sotagliflozin, ein dualer SGLT-1- und 2-Inhibitor, reduzierte bei Menschen mit T1D bei einer Therapiedauer von 29 Tagen HbA_1c, Gewicht und Bedarf an Basisinsulin (Sands et al., 2015).
Den genannten Vorteilen stehen laut Rosenstock auch negative Aspekte gegenüber, v. a. die erst seit Kürzerem bekannte Nebenwirkung der euglykämischen Ketoazidose (Blutzucker < 250 mg/dl). Ursache dürfte sein, dass es bei chronischer Anwendung von SGLT2-I zu einer erhöhten Lipidoxidation (freie Fettsäuren und Triglyzeride) kommt; dieser Wechsel auf einen ketogenetischen Stoffwechsel kann durch eine Reduktion der Insulindosis (vermutlich v. a. des Basisinsulins), aber auch durch Alkohol aggraviert werden. Als Folge kann Übelkeit die Nahrungszufuhr reduzieren, bei gleichzeitig peristierender Glukosurie durch die SGLT2-I sind die Blutglukosespiegel nicht oder nur moderat erhöht; der Insulinspiegel sinkt weiter, und der Wechsel auf einen ketogenen Stoffwechsel beschleunigt sich. Als weitere potenzielle Nebenwirkungen der SGLT-2-I nennt Rosenstock neben genitalen und vielleicht auch Harnwegsinfekten Hypovolämien und Störungen der Knochenmineralisation, weshalb der Einsatz bei T1D derzeit mit äußerster Vorsicht erfolgen sollte.

Tripeltherapie: Nach den positiven Ergebnissen der Zugabe von Liraglutid zu Insulin bei T1D (s. o.) untersuchte die Arbeitsgruppe um Kuhadiya, ob die Zugabe einer dritten Komponente, des SGLT-2-Hemmers Dapagliflozin, die glykämische Kontrolle weiter verbessern kann. Unter dieser Tripelkombinatin Insulin + GLP-1-RA + SGLT-2-Inhibitor zeigt sich eine deutliche Besserung der glykämischen Kontrolle, v. a. der Blutzuckerschwankungen. Sowohl GLP-1-RA als auch SGLT-2-I zeigten hierbei als alleinige Zugabe zu Insulin gute Wirkungen, die sich zu einer sehr guten Wirkung in der Tripelkombination addierten (Kuhadiya et al., ADA 2015, Abstract 130-LB). Kuhadiya schloss, dass die Zugabe von GLP-1-RA oder SGLT-2-I alleine, v. a. aber in Kombination gute Wirkung bei T1D zeigen, während DPP-4-Hemmer nicht ausreichen.

Bericht von OA Dr. Helmut Brath,
Diabetesambulanz, Gesundheitszentrum Süd, Wien

Sind humane pluripotente Stammzellen als Betazell-Ersatz möglich?

– Next Generation of Beta Cell Replacement. 5. Juni 2015

Eine Expertenrunde unter dem Vorsitz von Dr. Norma Sue Kenyon (Diabetes Research Institute, University of Miami, Florida/USA) beschäftigte sich mit dem aktuellen Stand der Entwicklung künstlicher ß-Zellen. Douglas A. Melton (Harvard Stem Cell Institute, Boston, Massachusetts/USA) berichtete, dass die Entdeckung und Anwendung vieler komplexer „signaling pathways“ in den vergangenen 15 Jahren ermöglichte, humane pluripotente Stammzellen zunächst zu endodermalen, in der Folge weiter zu pankreatischen, zu endokrinen und schließlich zu insulinproduzierenden Zellen zu entwickeln. Mit neuen Methoden wie z. B. der Verwendung eines „Bioraptor“, mit dem zehntausende Konditionierungssets in kurzer Zeit untersucht werden können, gelang es zuletzt, auch funktionierende glukagon- und somatostatinproduzierende Zellen zu generieren. Im Mausmodell konnte durch Transplantation von künstlichen Betazellen eine Wiederherstellung der Glukosetoleranz erreicht werden. Da sich jedoch nicht alle Zellen primär zu insulinproduzierenden entwickeln, sondern zunächst zu etwa einem Drittel Glukagon produzieren, ist ein sicherer Einsatz bei Typ-1-Diabetes noch nicht gewährleistet.
Wie die körpereigenen Betazellen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sind auch die aus pluripotenten humanen Embryonalzellen entwickelten Betazellen dem Autoimmunangriff ausgesetzt. Um dies abzuwehren, werden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Daniel G Anderson (Massachusetts Institute of Technology, Boston/USA) verschiedene Modelle zur Enkapsulierung der Zellen bzw. Inseln – etwa mit einer dünnen semipermeablen Membran aus Alginatanaloga (z. B. MIT-ALLO-003) – untersucht. Bei der Testung in Primaten waren die enkapsulierten Inselzellen funktionstüchtig, während die Verwendung zu großer Inseln und immunogener Alginate bei der Humantestung rasch zu Fibrosierung und Funktionsverlust der Kapseln führte.
Als weiteren Ansatz zur Umgehung der Immunogenität nannte Paolo Fiorina (Harvard Medical School, Boston/USA und Istituto San Raffaele, Mailand/I) die Verwendung hypoimmunogener mesenchymaler Stammzellen v. a. aus Knochenmark und Fettzellen. Nach positiven Ergebnissen im Tierversuch zeigten erste Untersuchungen bei neu manifestierten Patienten mit Typ-1-Diabetes eine Stabilisierung der ­C-Peptidspiegel im Vergleich zu Kontrollen.
Diese rezenten Ergebnisse lassen das Ziel, künstliche Betazellen klinisch einsetzen zu können, wieder etwas näher rücken.

Bericht von Prim. Univ.-Doz. Dr. Raimund Weitgasser,
Abteilung für Innere Medizin, Privatklinik Wehrle-Diakonissen Salzburg

DUAL-V-Studie: Insulin degludec + Liraglutid (IDegLira) ist Insulin glargin überlegen

– Buse JB et al., Insulin degludec/Liraglutide (IDegLira) Is Superior to Insulin Glargine (IG) in A1c Reduction, Risk of Hypoglycemia, and Weight Change: Dual V Study. Abstract 166-OR

Die offene Studie über 26 Wochen verglich die Effektivität und Sicherheit von IDegLira vs. Insulin glargin (IG) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die unter IG alleine (20–50 U) keine ausreichende Kontrolle erzielten.
557 Erwachsene mit einem HbA_1c von 7 bis 10 % erhielten randomisiert entweder 1-mal täglich IDegLira oder setzten die Auftitration von IG fort, beides zusätzlich zu Metformin. Initialdosis waren 16 Dosierungsschritte (16 U IDeg + 0,6 mg Lira) bis zu einem Maximum von 50 Dosierungsschritten bzw. die IG-Dosis vor Studienbeginn (Mittelwert 32 U, kein Maximum). Das durch Selbstmessung ermittelte Nüchternblutzucker-Ziel war für beide Arme 71–90 mg/dl.
Der mittlere HbA_1c-Wert sank unter IDegLira von 8,4 % auf 6,6 % und unter IG von 8,2 % auf 7,1 % (p < 0,001). Die mittlere Nüchtern-Plasmaglukose sank in beiden Armen von 160 auf 110 mg/ml. Das Körpergewicht verringerte sich unter IDegLira von 88,3 auf 86,9 kg, während es unter IG von 87,3 auf 89,1 kg anstieg (p < 0,001). Die Raten bestätigter und nächtlicher Hypoglykämien waren unter IDegLira signifikant niedriger als unter IG, die Gesamtrate der unerwünschten Wirkungen war in beiden Armen vergleichbar.
Mehr Patienten unter IDegLira erreichten ein HbA_1c < 7 % zu Studienende sowie die kombinierten Endpunkte HbA_1c < 7 % ohne Hypoglykämien, HbA_1c < 7 % ohne Hypoglykämien und Gewichtszunahme (jeweils p < 0,001). 90 % der Patienten in der IDegLira-Gruppe und 95 % der IG-Gruppe schlossen die Studie ab.
IDegLira war im Vergleich zu IG hinsichtlich HbA_1c-Senkung, Hypoglykämierisiko und Gewichtsveränderung überlegen. Somit bietet IDegLira gegenüber IG bei Patienten, die unter IG nicht ausreichend kontrolliert sind, klinische Vorteile bei der Therapie-Intensivierung und gleichzeitig eine Minimierung des Insulinbedarfs.

A. Weiss

VADT-Substudie: Einfluss von Hypoglykämien auf die Atherosklerose-Progression

– Saremi, The Effect of Hypoglycemia on Progression of Atherosclerosis in VA Diabetes Trial (VADT). Abstract 1-LB

Das Team rund um Aramesh Saremi (Phoenix/Arizona, USA) untersuchte in einer Substudie des Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), ob Hypoglykämien die Progression der Atherosklerose voraussagen können.
Der Effekt von Hypoglykämien (schwere Episoden, definiert durch Bewusstlosigkeit/Hilfsbedürftigkeit oder dokumentierte Glukose < 50 mg/dl) auf koronare Kalkablagerungen (CAC) wurde bei 197 Studienteilnehmern mittels Baseline- und Follow-up-CT-Scans untersucht. Während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,5 Jahren zwischen den Scans berichteten insgesamt 97 Patienten schwere Hypoglykämien (n = 23) oder Glukose < 50 mg/dl (n = 74); die Hypoglykämie-Häufigkeit war in der intensiv behandelten Gruppe höher als in der mit Standardtherapie (77 % vs. 24 %; p < 0,01).
Hypoglykämien waren nicht in der gesamten Gruppe prädiktiv für die Progression der CAC, jedoch gab es eine Interaktion zwischen Hypoglykämien und Art der Therapie (p = 0,08 für Hypoglykämie x Therapie bzw. p = 0,01 für schwere Hypoglykämie x Therapie). Teilnehmer, die unter Standardtherapie eine Hypoglykämie erlitten, zeigten eine signifikant stärkere CAC-Progression; altersbereinigte Hypoglykämien sind nur für die CAC-Progression unter Standardtherapie prädiktiv (p = 0,01 für schwere Hypoglykämien). Die Bereinigung aller Baseline-Faktoren inklusive Ausgangs-CAC und der Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Studie änderten das Ergebnis nicht.
Obwohl in der intensiv therapierten Gruppe mehr Hypoglykämien auftraten, waren diese nur in der Gruppe unter Standardtherapie prädiktiv für die Progression der Atherosklerose.

A. Weiss