Biosimilars sind im klinischen Alltag angekommen

Biologische Arzneimittel (Bio-pharmazeutika, Biologika) ermöglichen die Behandlung komplexer Erkrankungen wie Krebs oder Autoimmun-erkrankungen und stellen in vielen Therapiefeldern die einzige therapeutische Option dar. Aufgrund der komplexen Herstellung ist die Behandlung, verglichen mit herkömmlichen niedermolekularen Wirkstoffen („small molecules“), jedoch um ein Vielfaches teurer.
Biosimilars sind die Nachfolgeprodukte von Biologika, deren Patent bereits abgelaufen ist. Im Gegensatz zu Generika bedürfen sie eines aufwendigen Herstellungs- und Zulassungsprozesses.

Dr. Christoph Baumgärtel: Biosimilars stellen bestens geprüfte, wirksame und sichere Arzneimittel dar. Um dieses Vertrauen zu rechtfertigen und ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu belegen, müssen sie vor der Zulassung in einem, auch international gesehen, besonders strengen Prozess getestet und begutachtet werden und sich dabei der sogenannten „comparability exercise“ stellen. Dies unterscheidet EU-Biosimilars von vielen anderen biotechnologischen Nachfolgepräparaten aus anderen Teilen der Welt, wo nicht überall derart konsequente Bedingungen herrschen.

Der Nachweis der Vergleichbarkeit zwischen Referenzprodukt und Biosimilar wird in mehreren Stufen geführt: (1) Vergleich der Arzneimittel, (2) Vergleich der präklinischen Eigenschaften und (3) Vergleich der klinischen Eigenschaften.

Vergleich der Arzneimittel: Da biotechnologische Arzneimittel, und somit auch Biosimilars, einem deutlich komplexeren Produktionsprozess unterliegen, ist eine komplette „Gleichheit“ – wie man sie bei herkömmlichen Arzneimitteln, sogenannten „small molecules“, zwischen Originator und Generikum kennt – zwischen einem Originator und einem Biosimilar nicht möglich. Es kann zum Beispiel unterschiedliche Glykosylierungsmuster geben, denn in der Biotechnologie bedingt der Herstellungsprozess das Endprodukt beziehungsweise den Wirkstoff („the process is the product“). Es gibt somit durchaus eine gewisse Variabilität zwischen dem Biosimilar und dem Originator, aber aus denselben Gründen eben auch zwischen den einzelnen Chargen des Originators zu sich selbst (sogenannten „batch-to-batch variability“). Diese Schwankungen zwischen den Produkten werden jedoch durch die strengen Zulassungsbedingungen auf einem derart geringen Level gehalten, dass sie nicht klinisch relevant sind.

Vergleich der präklinischen Eigenschaften: Aufgrund der „comparability exercise“ ist für Biosimilars eine besonders strenge Testung der analytischen und qualitativen Merkmale sowie der klinischen Eigenschaften vorgesehen. Bei den präklinischen Testungen können Biosimilars im Vergleich zum Originator ein teilweise reduziertes Prüfprogramm im Rahmen der toxikologischen Untersuchungen in Anspruch nehmen, jedoch wird besonders großer Wert auf zielgerichtete In-vitro-Untersuchungen und -Modelle gelegt, um die höchstmögliche Ähnlichkeit der Qualitätsparameter auch präklinisch zu bestätigen. Hier ist im Vergleich zum Originalprodukt für Biosimilars daher sogar ein deutlicher Mehraufwand zur Beweisführung nötig.

Vergleich der klinischen Eigenschaften: Die Zulassungsregeln gestatten es dem Biosimilar, sofern der Originator über mehr als eine klinische Indikation verfügt, wie es meistens üblich ist, die Beweisführung in der sensitivsten Indikation im Rahmen von klinischen Studien zu führen. Das bedeutet die Testung in jener Indikation, wo mögliche Unterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit am deutlichsten zu Tage treten. Ist dieser Nachweis auf Gleichheit gelungen, kann unter gewissen Umständen die Wirksamkeit und Sicherheit auch auf die anderen bestehenden Indikationen des Originators „extrapoliert“ werden und das Biosimilar im Rahmen des Begutachtungsprozesses die Zulassung für alle genehmigten Indikationen des Originators erhalten.

Die Akzeptanz hat sich bereits gebessert und ist insbesondere in den letzten paar Jahren merklich gestiegen. Wir haben gemeinsam mit der Universität Wien und der Ärztekammer eine Umfrage unter Kliniken gestartet, die ein durchaus positives Bild ergeben hat. Das Vertrauen in die Produkte selbst, aber auch in die Zulassungsbedingungen ist hoch und somit auch das Vertrauen in die adäquate Wirksamkeit und Sicherheit dieser teilweise eminent wichtigen Arzneimittel. Was sich aber freilich auch gezeigt hat, ist, dass es beim Thema Biosimilars generell nach wie vor größere Wissenslücken gibt und daher auch 80 Prozent der Ärzte zusätzliche Schulungs- beziehungsweise Ausbildungsmaßnahmen fordern beziehungsweise in Anspruch nehmen würden, um sich in Zukunft mit diesem ganzen Thema einfach noch „wohler“ und sicherer zu fühlen.

Wir stehen sowohl Neueinstellungen als auch dem Thema Interchangeability und Switching grundsätzlich positiv gegenüber. Insbesondere die lang erwartete NOR-Switch-Studie, die erstmals streng evidenzbasiert gezeigt hat, dass Infliximab-Biosimilars ohne Einschränkung ausgetauscht werden können, hat auch global gesehen den Weg für die Möglichkeiten von Switches geebnet. Grundsätzlich gibt die EMA für die EU jedoch keine Position für Switching vor, sondern überlässt diese Entscheidungen den nationalen Behörden. Für uns war daher auf Basis der zunehmenden Evidenz klar, dass Neuverschreibungen, aber auch der Therapie-austausch – jedoch nur unter entsprechender Kontrolle durch den Verschreiber – möglich sein sollen. Zahlreiche weitere Studien haben diesen Ansatz bereits positiv belegt. Auf europäischer Ebene hat die große Mehrheit der Mitgliedstaaten inzwischen eine deutlich positive Switching-Haltung, und es wird in zahlreichen Ländern sogar aktiv gefordert und gefördert beziehungsweise sogar verbindlich verlangt.

Biosimilars sind definitiv im klinischen Alltag angekommen. In den nächsten Jahren wird die Marktdurchdringung der bereits zugelassenen Nachfolgeprodukte deutlich ansteigen, insbesondere werden aber auch zahlreiche neue Biosimilars erstmals auf den Markt kommen. Die gesamte Biotechnologie hat einen Paradigmenwechsel in der Pharmatherapie eingeleitet, und über 400 Substanzen in 200 Indikationen befinden sich in Erforschung – somit ist es nur eine Zeitfrage, bis wir hier auch die entsprechenden Biosimilars sehen werden. Biosimilars sind die neuen Generika.