Das Timing zählt

Die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms und früherer Stadien der Erkrankung hat sich erheblich gewandelt – insbesondere durch die Immuntherapie. Die zunehmenden Kenntnisse über die Optimierung therapeutischer Strategien verbessern die Behandlungsergebnisse der Patient:innen nachhaltig. Obwohl es noch zahlreiche Herausforderungen gibt, verfeinern die laufende Forschung und die klinische Erfahrung die Behandlungsansätze für diese aggressiven Hautkrebserkrankungen.

Stadium-IV-Melanom

PD-1-basierte Therapien sind der Goldstandard für die Therapie des Melanoms im Stadium IV und inoperablen Stadium III. Die auf der ESMO-Konferenz vorgestellten 10-Jahres-Daten der CheckMate-067-Studie heben die Vorteile des Gesamt- und melanomspezifischen Überlebens (MSS) hervor. Für Ipilimumab + Nivolumab wurde das mediane Gesamtüberleben nach 10 Jahren nach wie vor nicht erreicht – das heißt, nach 10 Jahren sind über 50 % der Patient:innen nach wie vor am Leben. Die PD-1-Monotherapie zeigt ebenfalls ein beeindruckendes MSS von 44%. Vor allem Patient:innen, welche die ersten 3 Jahre überleben, haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, auch 10 Jahre zu überleben. Hier finden sich MSS-Raten zwischen 88%und 97%.

LAG-3-Kombinationstherapie

Relatlimab + Nivolumab ist eine neue Immuntherapie-Kombination, die bisher nur bei der Behandlung des Melanoms Einsatz findet. Direkte Vergleiche mit der gut etablierten Kombination von Ipilimumab + Nivolumab fehlen, jedoch weisen indirekte Vergleiche nach Anpassung verschiedener Kofaktoren darauf hin, dass die Wirksamkeit von Relatlimab + Nivolumab sehr ähnlich zu sein scheint. Darüber hinaus ist Relatlimab+ Nivolumab wesentlich besser verträglich und zeigt weniger immunvermittelte Nebenwirkungen als Ipilimumab + Nivolumab. Diese Therapie ist nur für Patient:innen mit einer PD-L1-Expression von ≤ 1 % als Erstlinientherapie zugelassen. Daten zu Hirnmetastasen und anderen speziellen Situationen sind noch in Arbeit.

BRAF/MEK-Inhibitoren

Auch die Therapie mit BRAF+MEK-(Kinase-)Inhibitoren liefert eindrückliche Langzeitergebnisse: Melanom-Patient:innen mit einer BRAF-Mutation sind unter Encorafenib+Binimetinib-Therapie nach 7 Jahren zu 33,6% noch am Leben. Generell sind diese Inhibitoren bei Patient:innen, die aufgrund einer hohen Tumorlast ein schnelles Ansprechen benötigen, besonders hilfreich. Bei allen anderen Patient:innen sollte die Immuntherapie nach Möglichkeit der Kinase-Therapie vorausgehen, da diese Sequenz die besten Langzeitdaten liefert.

Stadium IIB/C und III

Die adjuvante Therapie im Stadium III ist gut etabliert, wobei Nivolumab, Pembrolizumab und Dabrafenib + Trametinib (Letztere nur für Melanome mit BRAF-Mutation) zugelassen sind. Die 7-Jahres-Daten mit Pembrolizumab zeigen einen anhaltenden Vorteil gegenüber Placebo im Stadium III, wobei das rezidivfreie Überleben (RFS) signifikant verbessert wurde (50% vs. 36%). Die finalen 5-Jahres-Daten mit Dabrafenib + Trametinib zeigen ebenso im Stadium III einen anhaltenden und gleichbleibenden RFS-Vorteil, aber keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben (OS). PD-1-Antikörper kommen auch im Stadium IIB/C erfolgreich zu Einsatz. So konnte mit Nivolumab das Rezidivrisiko im Stadium IIB/C nach 3Jahren um fast 40 % gesenkt werden. Ähnliche Ergebnisse werden mit Pembrolizumab erzielt.

Stadium III mit Makrometastasen

Die Studien SWOG S1801 und NADINA haben die Behandlungspraxis in dieser definierten Patientenkohorte nachhaltig verändert. Einzig durch die Verbesserung des Therapie-Timings (wenige Immuntherapie-Zyklen vor vollständiger Operation der Melanom-Metastasen) verbessert sich das RFS um > 20 % im Vergleich zur rein adjuvanten Therapie. Beachtlich ist hier, dass sowohl Therapieumfang als auch Therapiekosten nicht verändert werden. Lediglich der Zeitpunkt, wann eine Immuntherapie eingesetzt wird, ist neu.

Die SWOG-S1801-Studie zeigt diesen Erfolg mit einer perioperativen Therapie mittels Pembrolizumab, die NADINA-Studie mit einer neoadjuvanten Therapie mittels Nivolumab + Ipilimumab. Bei Letzterer kann man von einer nachfolgenden adjuvanten Therapie absehen, wenn das Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie sehr gut war. Gemessen wird dies am pathologischen Exzidat. Ein Major Pathological Response (MPR, <10% viable Tumorzellen) zeigt eine ausgezeichnete Prognose an. Die Behandlung kann in diesen Fällen sogar auf zwei Gaben kombinierter neoadjuvanter Immuntherapie und Operation reduziert werden. Die kombinierte Immuntherapie ist jedoch auch in diesem Setting mit höheren Raten an immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Es bedarf hier also einer guten Abstimmung und gemeinschaftlichen Entscheidung mit den Patient:innen.