Neurodermitis? Kein Problem!

Die Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen der atopischen Dermatitis (AD) stellt oftmals eine Herausforderung dar. Topische Kortikosteroide oder Calcineurininhibitoren reichen oft nicht aus, um eine Krankheitskontrolle zu erzielen, und der Off-Label-Einsatz von systemischen Immunsuppressiva ist mit zahlreichen unerwünschten Nebenwirkungen verbunden. Neue Erkenntnisse in der Pathophysiologie der AD haben es ermöglicht, moderne Behandlungsoptionen zu entwickeln, die selektiv auf krankheitsverursachende Pfade abzielen und diese blockieren. Diese zielgerichteten Therapiemöglichkeiten umfassen einerseits Biologika, die mittels Antikörper einen relevanten Botenstoff blockieren, und andererseits die sogenannten „small molecules“, die über eine etwas breitere Blockade der wichtigsten Signalwege in der AD zu einer Verbesserung der Erkrankung führen können (Tab.).

Was gibt es bereits? – Kürzlich zugelassene Systemtherapien

Gezielte Immunmodulation durch Biologika

Dupilumab: 2017 erhielt Dupilumab, ein monoklonaler Antikörper gegen die gemeinsame Rezeptoruntereinheit der Th2-Zytokine IL-4 und IL-13, als erstes Biologikum die Zulassung für erwachsene Patienten mit schwerer therapierefraktärer AD. Seit 2020 ist Dupilumab zusätzlich für Kinder ab 6 Jahren zugelassen. In den Zulassungsstudien (SOLO1 und SOLO2) erreichten 52 % der Dupilumab-Patienten eine 75%ige Verbesserung des EASI-Wertes im Vergleich zu 15 % der Placebogruppe.
Das Nebenwirkungsspektrum ist überschaubar, bei bis zu 40 % kann es zu einer Blepharitis/Konjunktivitis kommen, die durch Lokaltherapien oder Verlängerung der Injektionsintervalle meistens beherrschbar ist. Weitere spezifische Nebenwirkungen sind rezidivierende Herpes-simplex-Infektionen, das Neuauftreten einer sogenannten „head and neck dermatitis“ und eine rosazeaartige Follikulitis.

Tralokinumab ist seit Juni 2021 bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD zugelassen. Anders als Dupilumab blockiert Tralokinumab IL-13 allein. IL-13 ist wesentlicher Bestandteil der Th2-Immunantwort und regelt nicht nur antimikrobielle Peptide, sondern auch die Filaggrin-Expression herunter, welches als integrales Protein essenziell für die Bildung und Aufrechterhaltung der epidermalen Barriere ist. Die subkutane Verabreichung von 300 mg Tralokinumab alle 2 Wochen erzielte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (EASI-75: 25 % und 33 % vs. 12,7 % und 11,4 %) und behielt das Ansprechen über 52 Wochen bei. Zusätzlich kam es zu einer signifikanten Reduktion des Juckreizes um ≥ 4 Punkte (NRS) in der Tralokinumab-Gruppe (20 % : 25 % ECZTRA 1 : ECZTRA 2 vs. 10,3 % : 9,5 % Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mäßige Infektionen der oberen Atemwege, Konjunktivitiden und Kopfschmerzen.

Immunmodulation durch „small molecules“

Baricitinib ist ein oraler Inhibitor der Januskinase (JAK) 1 und 2. JAK spielen eine wichtige Rolle in der Vermittlung unterschiedlicher inflammatorischer Signalwege bei einer Reihe entzündlicher Erkrankungen. Baricitinib wurde im Oktober 2020 als erster JAK-Inhibitor von der europäischen Medizinagentur (EMA) für die Therapie der moderaten bis schweren AD in einer Dosierung von 4 mg täglich zugelassen. Die placebokontrollierten randomisierten Phase-III-Studien bei erwachsenen AD-Patienten zeigten eine Verbesserung des EASI um 75 % bei 48 % der Patienten mit 4 mg Baricitinib vs. 23 % der Placebogruppe nach 16 Wochen. Besonders bewährte sich das Medikament in der schnellen und effektiven Juckreizbekämpfung bereits nach 4 Wochen (52 % 4 mg Baricitinib vs. 11 % Placebo).
Das Nebenwirkungsspektrum umfasst häufig Herpesinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege sowie CK- und Lipiderhöhungen. Thrombembolische Ereignisse zählen zu den besonderen, sehr seltenen Nebenwirkungen aller JAK-Inhibitoren. Vor Therapiestart sollten Infektionserkrankungen (Hepatitis, Tuberkulose) sowie eine Thromboseneigung ausgeschlossen werden. Zusätzlich werden regelmäßige Blutbild- und Blutchemiekontrollen (Elektrolyte, CK, Lipide) vor und alle 12 Wochen während der Therapie empfohlen.

Upadacitinib, ein selektiver JAK-1-Inhibitor, erhielt im August 2021 die Zulassung der EMA zur Behandlung von moderater bis schwerer AD bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren. Nach 16 Wochen erreichten 80 % unter 30 mg Upadacitinib eine EASI-Reduktion um 75 % im Vergleich zu 16 % in der Placebogruppe. Auch der Juckreiz wurde signifikant reduziert, es kam zu einer 60%igen Juckreizreduktion (NRS-Score ≥ 4) in Woche 16 im Vergleich zu Placebo (12 %). Zusätzlich konnte die Überlegenheit von Upadacitinib gegenüber Dupilumab in einer direkten Vergleichsstudie gezeigt werden (Hautverbesserung: EASI-75 in Woche 16: 71 % Upadacitinib versus 61 % Dupilumab; Juckreizbekämpfung NRS-Score ≥ 4: 55 % versus 36 %).
Ähnlich zu Baricitinib zeigt Upadacitinib bislang ein relativ günstiges Sicherheitsprofil mit vergleichbaren Nebenwirkungen (Übelkeit, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, CK-Wert-Erhöhung). Als sehr spezielle Nebenwirkung, deren Ursache derzeit noch nicht geklärt ist, treten verschiedene Akneformen in unterschiedlich starker Ausprägung auf.

Was wird uns in nächster Zeit erwarten?

Ein weiterer JAK-Inhibitor

Abrocitinib: Die vor kurzem veröffentlichten Daten der Phase-III-Studien mit Abrocitinib, einem selektiven JAK-1-Inhibitor, zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse bei Jugendlichen und Erwachsenen. In der JADE-COMPARE-Studie wurde die Wirksamkeit von Abrocitinib gegenüber Dupilumab und Placebo an 838 Patienten verglichen. Ein EASI-75 wurde nach 12 Wochen bei 70,3 % (200 mg Abrocitinib), 58,7 % (100 mg Abrocitinib), 58,1 % (Dupilumab) erreicht und war der Placebogruppe somit deutlich überlegen (27, 1 %). Zusätzlich zeigte die 200-mg-Dosierung eine Überlegenheit von Abrocitinib gegenüber Dupilumab in Bezug auf den Juckreiz ab der 2. Woche. Das Risiko für Nebenwirkungen war gering, es kam bei 1,3 % der Patienten in der 200-mg-Gruppe zu einer verminderten Thrombozytenzahl.

Der Juckreiz als Therapieziel

Nemolizumab: Die starke Beeinträchtigung der Lebensqualität bei AD-Patienten wird vornehmlich durch den unerträglichen Juckreiz ausgelöst, wofür Interleukin-(IL-)31 eine essenzielle Rolle spielt. Nemolizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-31-Rezeptor A, ist ein neuer Therapieansatz, der Juckreiz gezielt hemmen soll. Neben der Verringerung des Juckreizes führt Nemolizumab auch zu einer Besserung des Ekzems, vermutlich bedingt durch die Unterbrechung des Juckreiz-Kratz-Zirkels. Eine 16-wöchige Phase-III-Studie zeigte, dass die subkutane Verabreichung von 30 mg Nemolizumab bereits nach 1 Woche zu einer signifikanten Reduktion des Juckreizes führte (17,5 % Nemolizumab vs. 5,3 % Placebo). Eine EASI-75-Verbesserung wurde bei 49, 1 % der 30-mg-Nemolizumab-Gruppe, vs. 19,3 % der Placebogruppe nach 16 Wochen erreicht.