Was hilft im Kampf gegen Schimmelpilze?

Epidemiologische Schätzungen zeigen, dass weltweit jährlich mehr als 6,55 Millionen Menschen von lebensbedrohlichen Pilzinfektionen betroffen sind. Davon sind etwa 2,55 Millionen Todesfälle direkt auf die Pilzinfektion zurückzuführen. Besonders relevant sind Infektionen durch den Schimmelpilz Aspergillus – mit mehr als 2,1 Millionen Fällen invasiver Aspergillose (IA), die zu rund 1,8 Millionen Todesfällen führen, sowie zusätzlich etwa 1,8 Millionen Fälle chronisch pulmonaler Aspergillose, die für etwa 340.000 Todesfälle verantwortlich ist.

Formen der Aspergillose

Aspergillus ist weltweit verbreitet, und eine Infektion erfolgt meist durch das Einatmen von Pilzsporen. Nicht jede:r, der/die den Sporen ausgesetzt ist, erkrankt. Es gibt bestimmte Risikofaktoren, die eine Erkrankung begünstigen. Das Immunsystem und Lungenschäden spielen dabei eine entscheidende Rolle.

Allergisch bronchopulmonale Aspergillose (ABPA)

Eine allergische Reaktion (übermäßige Immunantwort) auf Aspergillus-Sporen, die bei Patient:innen mit Asthma, COPD, Bronchiektasen oder zystischer Fibrose auftritt und zu ausgeprägter bronchialer Obstruktion und Schleimbildung führt.

Chronisch pulmonale Aspergillose (CPA)

Eine langsam fortschreitende Infektion, die vor allem bei Patient:innen mit Lungenerkrankungen auftritt und zu Symptomen wie Gewichtsverlust, Husten und Hämoptysen führt. Hier ist das Immunsystem unbeeinträchtigt.

Invasiv pulmonale Aspergillose (IPA)

Eine akute Infektion, die schwer immungeschwächte Patient:innen betrifft und mit hoher Mortalität assoziiert ist.
Die Mortalität der IPA liegt häufig bei über 50 %, was auf eine verspätete Diagnose und begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zurückzuführen ist. Auch die CPA führt zu einer hohen Sterblichkeit, wobei die 5-Jahres-Überlebensrate häufig unter 50 % liegt.¹ Die CPA wird als vernachlässigte Infektionserkrankung betrachtet, was zu einer geringen Sensibilität für die Diagnose und das Management führt. Aspergillus-Infektionen spielen auch eine Rolle bei anderen Lungenerkrankungen wie Tuberkulose sowie Bronchialkarzinom und verschlechtern den Krankheitsverlauf erheblich.

Diagnose der Aspergillose

Die Diagnose von pulmonalen Infektionen durch Aspergillus erfordert eine sorgfältige klinische Bewertung, unterstützt durch bildgebende Verfahren wie die Computertomografie der Lunge sowie durch mikrobiologische Nachweismethoden. Für die Diagnostik sind spezifische Kriterien erforderlich:

• ABPA. Diagnose erfolgt bei Vorliegen einer Grunderkrankung (z.B. Asthma, COPD, Bronchiektasen, zystische Fibrose) plus Nachweis von Aspergillus-spezifischen IgE ≥ 0,35 kUA/l und Gesamt-IgE ≥ 500 IU/ml sowie zwei weiteren Kriterien wie z.B. erhöhte Aspergillus-spezifische IgG-Antikörper oder eine Bluteosinophilie ≥ 500 Zellen/μl (neue ABPA-Leitlinie²).
• CPA. Diagnosekriterien umfassen ein typisches radiologisches Bild (dickwandige Kaverne mit oder ohne Pilzball, Aspergillom, Nodul[i]), mikrobiologischen Nachweis (Aspergillus-IgG-Antikörper, Kultur, PCR), Ausschluss alternativer Diagnosen (z.B. Tuberkulose, Bronchialkarzinom) und chronische Symptome (neue Leitlinie in Arbeit).
• IPA. Diagnostische Kriterien sind eine Immunschwäche (z. B. Neutropenie, Intensivbehandlung), ein radiologischer Befund und der Nachweis von Aspergillus (z. B. Galactomannan-Test aus Blut und bronchoalveolärer Lavage [BAL], PCR, Kultur; neue Leitlinie in Arbeit).

Behandlung der Aspergillose

Die Behandlung variiert je nach klinischer Form und Schweregrad der Infektion:

• ABPA. Erste Wahl bei der Exazerbation sind systemische Kortikosteroide über mindestens 4 Monate. Alternativ kann eine Kombination aus Kortikosteroiden und Antimykotika (i. e. L. Azole) oder Antimykotika allein eingesetzt werden. Zudem muss die Grunderkrankung behandelt und das Sekretmanagement optimiert werden.
• CPA. Langfristige Antimykotikatherapie mit Azolen (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Isavuconazol) über mindestens 6–12 Monate, je nach Symptomkontrolle auch länger. Bei singulären Läsionen wie Aspergillomen sollte auch eine chirurgische Therapie in Betracht gezogen werden. Interventionelle radiologische Verfahren, wie Embolisation zur Kontrolle von Hämoptysen, können ebenfalls erforderlich sein.
• IPA. Rasche Behandlung mit Antimykotika (z. B. Voriconazol, Isavuconazol) und ggf. Unterstützung der Immunfunktion.

Die zunehmende Resistenz von Aspergillus-Stämmen gegenüber gängigen Antimykotika stellt eine wachsende Bedrohung dar und erfordert die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien, wobei hier große regionale Unterschiede bestehen. Bisher standen nur drei antimykotische Substanzklassen zur Verfügung, was die Behandlung oft einschränkte. Neue therapeutische Ansätze mit zusätzlichen Substanzklassen bieten nun vielversprechende Möglichkeiten und stellen eine bedeutende Erweiterung der Behandlung von Aspergillus-Infektionen dar.

Olorofim

Dieses Medikament erhielt den Status einer Breakthrough Therapy von der FDA und zeigt Aktivität gegen Aspergillus-Stämme, die gegen Azol-Antimykotika resistent sind. Olorofim wird derzeit in der Phase-III-Studie OASIS³ untersucht, um die Wirksamkeit im Vergleich zu liposomalem Amphotericin B bei invasiven Pilzinfektionen, die durch Aspergillus-Arten verursacht werden, zu evaluieren.

Fosmanogepix

Fosmanogepix zielt auf das Enzym GWT1 ab, das für die Zellwandmodifikation von Aspergillus essenziell ist. In klinischen Studien hat es vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp hemmt die Beta-1,3-D-Glucan-Synthase und stört so die Zellwandbildung von Aspergillus. In klinischen Studien zeigt es positive Ergebnisse und könnte eine wertvolle Ergänzung bei der Therapie von Aspergillus-Infektionen darstellen. Die FURI-Studie⁴ ist eine multizentrische, offene, nichtkomparative Einarm-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrexafungerp bei Patient:innen mit einer dokumentierten Pilzinfektion, die entweder die Standardbehandlung nicht vertragen oder eine Resistenz dagegen entwickelt haben.

Diese neuen Medikamente bieten potenzielle Alternativen und könnten die Behandlung von Aspergillus-Infektionen erheblich verbessern. Die Entwicklung innovativer Antimykotika ist entscheidend, da die verfügbaren Therapien begrenzt sind, insbesondere bei resistenten Stämmen. Kooperationen zwischen Forschungseinrichtungen, klinischen Zentren und der Industrie sind daher von großer Bedeutung, um personalisierte Diagnose- und Behandlungsstrategien für Aspergillus-Infektionen zu entwickeln.