Autophagie: das große Aufräumen

Die Autophagozytose ist ein intrazellulärer Prozess, bei dem sogenannte Autophagosomen zytosolisches Material wie fehlgefaltete Proteine, defekte Organellen, (intrazelluläre) Bakterien und Viren sowie Fremdstoffe abbauen. Autophagosomen sind Vesikel mit Doppelmembranhülle, die das abzubauende Material umschließen und anschließend mit Lysosomen fusionieren, deren Inhalt (hydrolytische Enzyme, die im sauren PH arbeiten) schlussendlich den gemeinsamen Inhalt in kleinere Bestandteile zerlegen. Diese freigesetzten organischen Bestandteile werden in das Zytosol zurückgeführt und können nun wiederverwertet werden. Der Prozess der Autophagie und die beteiligten Lysosomen als „Verdauungs-Organellen“ sind also von grundlegender Bedeutung für die ständige Zellerneuerung und für die Anpassung an Stressbedingungen. Besonders aktiv sind solche Prozesse beispielsweise in Leberzellen.

Neben einer gewissen basalen Aktivität wird die Autophagie insbesondere durch Nährstoffmangel (speziell Mangel an Aminosäuren), den Einfluss von Wachstumsfaktoren und Hypoxie aktiviert. Die Regulierung erfolgt über die mTOR-Kinase und spezielle ATG-Proteine, von denen mittlerweile ein paar Dutzend Subtypen mit unterschiedlichen Aufgaben identifiziert wurden.

Komplexe Beziehungen

Es gibt stark kontextabhängige wechselseitige Beziehungen zwischen der Autophagie und anderen Zelltod-Arten wie der Apoptose, in den meisten Fällen scheinen sich Apoptose und Autophagie gegenseitig zu hemmen. In einigen Situationen können Autophagieprozesse aber selbst den Zelltod herbeiführen (man spricht von Autophagie-induziertem Zelltod) oder apoptotische Prozesse begünstigen, z. B. bei sehr schwerwiegenden Zellschädigungen. Letzteres könnte etwa dazu beitragen, einen angrenzenden Gewebeschaden gering zu halten. Insgesamt reduziert die vielschichtige wechselseitige Autophagie/Apoptose-Beziehung die Neigung zum Zelltod, Störungen innerhalb dieser Mechanismen haben daher breite pathophysiologische Auswirkungen. Altern geht aller Wahrscheinlichkeit nach mit einer fortschreitenden Autophagie-Dysfunktion einher, was wiederum zum Entstehen von beispielsweise Krebs (z. B. durch fehlende Tumorsuppression oder fehlende Eliminierung nichtfunktionstüchtiger Organellen), Demenz (Anreicherung neurodegenerativer Plaques), Leberinsuffizienz, Immunoseneszenz, chronischen Entzündungsreaktionen usw. führen kann. Bekannt ist, dass die Unterdrückung von Autophagie in frühen Stadien zur Krebsentwicklung beitragen kann.

In fortgeschrittenen Stadien können Tumorzellen jedoch wiederum selbst Autophagie nutzen, um eine Radio- oder Chemotherapie zu überleben. (Hydroxy-)Chloroquin ist ein Beispiel für einen unspezifischen Hemmer der Autophagie und wird aus diesem Grund in Studien auf seine Wirkung in Verbindung mit Chemotherapeutika untersucht. Interessant ist in eingangs erwähntem Kontext auch, dass es pathogene Keime gibt, die den Prozess der Autophagie nicht nur umgehen können (im Zusammenhang mit der Abwehr spricht man von „Xenoautophagie“), sondern vielmehr sich in Autophagosomen schützen und sogar vermehren können.

Autophagie ankurbeln?

Insbesondere im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess stellt sich nun die Frage, ob wir etwas tun können, um die Autophagie aktiv anzukurbeln. Generell kann man sagen, dass ziemlich alles, was im Zusammenhang mit einem gesunden Lebensstil gemeinhin empfohlen wird, auch der Autophagie förderlich scheint. Der Antagonismus zwischen der Insulinwirkung und der Autophagie stellt das Gleichgewicht zwischen anabolen und katabolen Prozessen sicher, Insulin hemmt also die Autophagie. Wie bereits angedeutet, kann beispielsweise Fasten Autophagie induzieren, spezielle (Intervall)fasten-Regime können daraus aber nicht abgeleitet werden. Körperliche Aktivität induziert sowohl die Autophagie als auch die Insulinsensitivität. Sirtuin-1-Aktivatoren wie Resveratrol und andere waren und sind Gegenstand intensiver Forschung. Das Immunsuppressivum Rapamycin (Sirolimus) ist ein mTOR-Inhibitor und konnte an Mäusen eine beachtliche Verlängerung der Lebensdauer demonstrieren. Auch das Polyamin Spermidin ist ein biogener Autophagie-Induktor und wird ebenso intensiv beforscht.