PCSK-9-Inhibitoren/ Monoklonale Antikörper zur Cholesterinsenkung

Charakterisierung und Anwendung

PCSK-9-Inhibitoren sind humane monoklonale IgG1-Antikörper. Als Wirkstoffe sind derzeit Alirocumab und Evolocumab in Österreich am Markt.¹
Laut ESC/EAS-Leitlinie für Dyslipidämie 2019 werden PSCK-9-Inhibitoren bei folgenden Patientengruppen eingesetzt, wenn der LDL-C-Zielwert mit der maximalen Dosierung eines Statins (Atorvastatin, Rosuvastatin) in Kombination mit Ezetimib nicht erreicht werden kann:²

• Patienten mit akuten Koronarsyndrom
• Sekundärprävention bei Hochrisikopatienten
• Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• Hochrisikopatienten mit familiärer Hypercholesterinämie

Weitere empfohlene Indikationen nach ESC-Leitlinie für Dyslipidämie 2019:²

• als Monotherapie bei Statinunverträglichkeit oder -kontraindikation
• zusätzlich zur Statintherapie, wenn trotz höchster Dosierung der LDL-C-(Low Density Lipoprotein Cholesterin-)Zielwert nicht erreicht werden kann
• zusätzlich zur Statintherapie kombiniert mit anderen lipidsenkenden Arzneimitteln (Ezetimib), wenn trotz höchster Dosierung der LDL-C-Zielwert nicht erreicht werden kann.

Verabreicht werden PCSK-9-Inhibitoren ausschließlich subkutan als Injektion.

Wirkmechanismus

PCSK-9-Inhibitoren binden an die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK-9). Diese PCSK-9 bindet an LDL-Rezeptoren (LDLR; Low Density Lipoprotein Receptor), die sich auf den Hepatozyten befinden und vermindert damit die Anzahl dieser LDLR. Die LDLR sind wichtig für den Abbau von LDL-C. Zirkulierendes LDL-C wird von diesen abgefangen und gebunden, wodurch in weiterer Folge der LDL-C Abbau gestartet wird.
PCSK-9-Inhibitoren verhindern die Bindung von PCSK-9 an den LDL-Rezeptor. Dadurch sind mehr ungebundene LDLR vorhanden, und LDL-C kann vermehrt abgebaut werden.
Weiters kann der LDL-Rezeptor auch an VLDL (Very Low Density Lipoprotein) und IDL (Intermediate Density Lipoprotein) binden, wodurch es zu einer Senkung dieser Lipoproteine kommt. Auch Lipoprotein(a) welches ein weiterer Risikofaktor für kardiovaskuläre Komplikationen und Atherosklerose ist, wird gesenkt.³
PCSK-9-Inhibitoren können den LDL-C-Spiegel um 60 % ausgehend vom Ausgangsspiegel senken, in Kombination mit einer hochdosierten Statintherapie kann der LDL-C-Spiegel sogar um 75 % gesenkt werden. Daher können die meisten Patienten, die mit einem PCSK-9-Inhibitor behandelt werden, einen LDL-C-Wert unter 70 mg/dl erreichen können. In der ESC-Leitlinie sind die angestrebten LDL-C-Werte mit < 115 mg/dl bei Patienten mit moderatem kardiovaskulärem Risiko und < 70mg/dl bei Patienten mit sehr hohem Risiko beschrieben.²

Pharmakokinetik

Die Resorption erfolgt nach der subkutanen Applikation in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel mit einer Bioverfügbarkeit von 85 %. Verteilt über den Blutkreislauf wird es in weiterer Folge in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut und ausgeschieden.^{3, 4}

Dosierung und Anwendung

Die PCSK-9-Inhibitoren Alirocumab und Evolocumab werden anfangs alle 2 Wochen in der niedrigeren Dosis oder alle 4 Wochen in der höheren Dosis verabreicht. Das Ansprechen auf die Therapie wird 4–8 Wochen nach Therapiebeginn durch Messung der Lipidspiegel kontrolliert, und die Dosierung wird dementsprechend angepasst.^3–5

Interaktionen

Biologische Arzneimittel wie PCSK-9-Inhibitoren haben keinen pharmakokinetischen Effekt auf andere Arzneimittel oder auch die Cytochrom-P450-Enzyme.⁵

Nebenwirkungen

Grundsätzlich sind PCSK-9-Inhibitoren gut verträglich. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und Erkrankungen der oberen Atemwege sind die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen. Bei 5,5 % der mit Alirocumab und bei 0,3 % der mit Evolocumab behandelten Patienten kommt es zur Bildung von Anti-Drug-Antikörper. Das klinische Ansprechen auf die Therapie wird jedoch nicht beeinflusst. Die Langzeitfolgen dieser Anti-Drug-Antikörper-Bildung sind nicht erforscht.^{3, 4}

Literatur:

1. Karow T, Lang-Roth R, Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 26. Aufl., Pulheim, Deutschland: Thomas Karow, 2018, S. 709
2. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. [Link]
3. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al.; ODYSSEY Long Term Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1489–1499
4. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ et al.; LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(18):1870–1883
5. Blanchard V, Ilya K, Ramin-Mangata S et al., PCSK9: from biology to clinical applications, in: Pathology, Jg. 51, Nr. 2, 2019, doi: 10.1016/j.pathol.2018.10.012