Parkinson-Früherkennung vor Symptombeginn

Univ.-Prof. Dr. Werner Poewe: Es war eine Zeit, in der die Neurologie tatsächlich querbeet große Fortschritte gemacht hat: von der Diagnostik über das Verständnis der molekularen und pathophysiologischen Mechanismen, die Krankheitsbildern zugrunde liegen, bis hin zu den darauf aufbauenden neuen Therapiekonzepten. Man kann behaupten, dass die Neurologie heute fest auf dem Boden der therapeutischen Fächer steht und dass sich die Schere zwischen Diagnostik und Therapie immer weiter geschlossen hat und weiter schließt. Lange Zeit war die Diagnostik ja sehr viel ausgefeilter als die therapeutischen Möglichkeiten.

Beispielhaft kann man den Schlaganfall herausgreifen: Hier hat vor allem die Bildgebung zu einer wesentlich besseren Diagnostik beigetragen, aber es konnten auch andere Erkenntnisse gewonnen werden, z. B. zu pathophysiologischen Subtypen des Schlaganfalls oder zugrunde liegenden Mikro- oder Mikroangiopathien, über die man sich in meiner Zeit als Ausbildungsassistent noch keine Gedanken gemacht hat. Dieser Erkenntnisgewinn hat auch unmittelbare therapeutische Konsequenzen gezeitigt. Dazu zählt beispielsweise die Einrichtung von eigenen Schlaganfall-Einheiten, die flächendeckend innerhalb von 30 Minuten erreichbar sind. In diesem Zusammenhang war Österreich modellhaft. Bei der Akutversorgung sind revaskulierende Verfahren entwickelt worden – zuletzt endovaskuläre Therapieverfahren, die zusammen mit der Neuroradiologie an entsprechenden Zentren rund um die Uhr durchgeführt werden können. Diese Entwicklungen haben die Schlaganfallprognose entscheidend verbessert. Ein weiteres Beispiel ist die Multiple Sklerose, die wir in meiner Ausbildungszeit medikamentös im Grunde genommen ausschließlich mit Kortison behandeln konnten. Die Immunpathogenese verstand man nur rudimentär. Das hat sich gewandelt und dementsprechend groß ist das Armamentarium geworden, das uns heute bei der MS zur Verfügung steht. Ich habe als jemand, der kein Spezialist auf diesem Gebiet ist, Mühe, all die neuen Therapieformen zu überblicken. Ähnliches könnte man für die Epilepsie sagen, auch für den Parkinson und diagnostisch auch für die Hirntumoren. Das ist allerdings ein Bereich, wo sich viele Fenster geöffnet haben, gleichzeitig ist aber auch in gewissen Bereichen der große Durchbruch bislang ausgeblieben, etwa für das Glioblastom.

Große Fortschritte haben wir auch in der Demenzdiagnostik gemacht, wobei uns auch hier noch der therapeutische Durchbruch fehlt, wenngleich vor Kurzem die uneingeschränkte Zulassung für den ersten gegen Amyloid gerichteten Antikörper in den USA erfolgt ist (Lecanemab; Anm.). Hier erleben wir eine gewisse Aufbruchstimmung und das ist etwas, das vielleicht auf das Feld anderer neurodegenerativer Erkrankungen hinüberschwappt. Was sich enorm entwickelt hat, ist die Neurogenetik, insbesondere bei neuromuskulären Erkrankungen, peripheren Neuropathien, Myopathien, bei Demenzen und bei degenerativen Kleinhirnerkrankungen, den Ataxien. Aber auch bei Parkinson-Syndromen hat das Entdecken von krankheitsverursachenden und -begünstigenden Genen Einblicke eröffnet, warum auf zellulärer Ebene die Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit und die Degeneration von Purkinje-Zellen im Kleinhirn bei Ataxien stattfindet. Das hat natürlich nicht immer gleich zu Therapien geführt – bei der Huntington-Krankheit, einer klassischen monogenen Erkrankung mit 100%iger Penetranz, hat es von der Entdeckung der ursächlichen Mutation sehr lange gedauert bis zu den aktuellen Therapiestudien, bei denen man versucht, therapeutisch durch die Reduktion des krankhaften Proteins oder durch eine Veränderung des Gens selbst einzugreifen.

Gerade die Frage, ob Parkinson vererbt wird, hört man in der Praxis oft. Die Antwort lautet „überwiegend nein“. Monogene Parkinson-Formen, bei denen die Betroffenen eine Mutation in einem Gen aufweisen, die zu Parkinson führt und dann auch tatsächlich vererbbar bei den nachfolgenden Generationen zu Parkinson führen kann, ist selten. Man schätzt, dass es bei uns ca. 5 % der Patient:innen sind, die man so klassifizieren kann. Daneben gibt es eine wachsende Zahl sogenannter Risikogene, die das Parkinson-Risiko jeweils ein bisschen erhöhen. Die häufigste Variante betrifft das GBA-Gen, das für ein lysosomales Enzym kodiert. Wenn beide Allele mutiert sind, entwickeln Betroffene den Morbus Gaucher, eine lysosomale Speicherkrankheit. Ist nur ein Allel mutiert, hat man ein erhöhtes Parkinson-Risiko. Bei uns in Österreich weisen vermutlich ca. 10 % der Parkinson-Patient:innen diese Mutation auf. Hat aber ein erkrankter Elternteil diese Mutation und gibt sie an seine Kinder weiter, bedeutet das noch lange nicht, dass die Nachkommen ebenfalls Parkinson entwickeln werden.

Beispielsweise das männliche Geschlecht und das Alter. Beides sind Risikofaktoren, die natürlich nicht veränderbar sind. Nikotinkonsum ist, anders als man vermutlich erwarten würde, mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung eines M. Parkinson verbunden. Nichtraucher haben also ein höheres Risiko, wobei vom Rauchen trotzdem unbedingt abzuraten ist. Menschen mit an Parkinson erkrankten Verwandten ersten Grades haben ein erhöhtes Parkinson-Risiko, und auch eine Geruchssinnstörung ist ein wichtiger Risikomarker. Menschen, die Gerüche nicht gut unterscheiden oder wahrnehmen können, haben ein vierfach erhöhtes Parkinson-Risiko. Ähnliches gilt in geringerem Umfang auch für die chronische Verstopfung.

Unter Berücksichtigung dieser und weiterer Faktoren kann man entsprechende Scores berechnen und datenbasiert ein individuelles Risikoprofil abschätzen. Wir konnten zum Beispiel bei Teil-nehmer:innen der Bruneck-Studie, bei der eine Bevölkerungsstichprobe über Jahrzehnte hinsichtlich verschiedener Gesundheitsrisikofaktoren mit Fokus auf Gefäßerkrankungen und Schlaganfall im 5-Jahres-Abstand untersucht wird, feststellen, dass diese Scores tatsächlich einen gewissen Vorhersagewert für die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit innerhalb der nächsten 5–10 Jahre nach Erstuntersuchung haben.

Dazu gibt es mehrere Hypothesen. Eine davon vermutet hinter dem Effekt einen protektiven Inhaltsstoff des Tabaks. Gut untersucht ist das Nikotin, das als Adenosin-Rezeptor-Antagonist wirkt. Adenosin-Rezeptoren befinden sich auch in den Regelkreisen der Motorik, in den Basalganglien, also in der für Parkinson entscheidenden Region, und üben dort einen Einfluss im Sinne einer veränderten Dopaminwirkung aus. Trotz dieser Zusammenhänge ließ sich aber bisher kein Effekt durch Nikotin nachweisen.

Es gibt eine weitere Hypothese, der ich persönlich eher zuneige, der zufolge sich Menschen mit Parkinson in ihrer Persönlichkeit, also in ihrer „Gehirn-Grundausstattung“, von anderen Menschen unterscheiden. In einer Studie aus den USA wurden Zwillinge befragt, von denen einer an Parkinson erkrankt war und der andere nicht. Dabei wurden die Erkrankten von ihren gesunden Zwillingen als schüchterner, weniger mutig, weniger neugierig oder risikobereit beschrieben. Dagegen werden Raucher:in-nen in Persönlichkeitsstudien typischerweise als „risk taker“, die eher extrovertiert sind, klassifiziert. Demnach hätten spätere Parkinson-Kranke eine Ausgangspersönlichkeit, die weniger zum Nikotinkonsum neigt. Die Hintergründe der negativen Assoziation zwischen Rauchen und Parkinson dürften also eher auf der Verhaltensebene zu suchen sein, aber auch das ist nur eine Hypothese; eine wirklich fundierte Erklärung gibt es nicht.

Man muss vorausschicken, dass das österreichische Gesundheitssystem – von regionalen Inseln vielleicht abgesehen – sehr gut ausgebaut ist. Bei Parkinson ist das Gesundheitssystem allerdings ausbaufähig. In erster Linie betrifft das die multiprofessionelle Zusammenarbeit der für die Parkinson-Versorgung wichtigen Partner. Die Interaktion zwischen den Gesundheitsberufen ist derzeit in den meisten Fällen wenig bis gar nicht strukturiert, sondern erfolgt eher nach dem Zufallsprinzip und hängt sehr stark davon ab, wie eng geknüpft die individuellen Netzwerke sind. Das ist im klinischen Setting im Krankenhaus sicher einfacher, aber im extramuralem Bereich sowie in der Interaktion zwischen extra- und intramuralem Bereich gibt es in dieser Hinsicht Optimierungspotenzial.

In Europa ist die berufsgruppenübergreifende Zusammenarbeit in der Parkinson-Versorgung wohl in den Niederlanden am ausgeprägtesten. Dort existieren Parkinson-Netzwerke, die sich allmählich auch in Deutschland entwickeln und das Ziel haben, dass Patient:innen möglichst einfach Zugang zu einer versierten Behandlung in zahlreichen Feldern erhalten – nicht nur, was die neurologische Betreuung betrifft, sondern ebenso jene durch Allgemeinmediziner:innen oder Fachärzt:innen anderer Berufsgruppen, wenn es um spezifische Probleme außerhalb des neurologischen Fachbereichs geht. Zentral wichtig sind in solchen Netzwerken auch nicht-ärztliche Berufsgruppen wie Physio-, Logo- oder Ergotherapeuten, Neuropsycholog:innen oder Sozialarbeiter:innen. In all diesen Bereichen muss vermehrt Parkinson-Expertise aufgebaut werden, und das gelingt am besten in strukturierten Versorgungsnetzwerken. Im Idealfall sollten Patient:innen einen wohnortnahen Zugang zu einer spezialisierten und bedarfsgerechten Parkinson-Betreuung haben.

Ja, aber es zahlt sich aus. Die Kostenfrage wurde auch vor der Errichtung der Schlaganfall-Zentren gestellt. Dabei hat sich gezeigt, dass diese Zentren die Chancen auf funktionelle Unabhängigkeit und auf eine erfolgreiche Rehabilitation nach einem Schlaganfall wesentlich vergrößern und die Mortalität deutlich gesenkt werden konnte. Ähnliches hat sich in den Niederlanden im Hinblick auf die Parkinson-Netzwerke gezeigt. Menschen, die im Rahmen der Netzwerkversorgung therapiert wurden, erlitten beispielsweise seltener Stürze, hatten weniger Oberschenkelhalsfrakturen, weniger Krankenhausaufenthalte, und letztlich sind dadurch die Kosten für das Gesundheitssystem sogar gesunken. Also ja, es gibt Investitionskosten, aber es rechnet sich letztendlich.

Oft passiert es, dass Parkinson nicht erkannt wird. So beginnt Parkinson häufig mit einer Steifigkeit in der oberen Extremität und wird von einem schmerzhaften Ziehen begleitet, was meist zur reflektorischen Zuweisung zum Orthopäden führt. Und leider finden sich gerade bei älteren Patient:innen nicht selten Auffälligkeiten in der Bildgebung, die dann fälschlicherweise als Verursacher der Schmerzen gedeutet werden. Was folgt, sind langwierige Abklärungen und Behandlungen – im Extremfall habe ich auch schon Schulteroperationen erlebt – und erst, wenn der klassische Phänotyp mit Ruhezittern, Maskengesicht und schlurfendem Gang erkennbar wird, erfolgt die richtige Diagnose.
Ein notorisches Problem ist das Aus-einanderhalten verschiedener Tremorformen. Dann wird beispielsweise ein essenzieller Tremor auf einen vermeintlichen M. Parkinson zurückgeführt. Aber auch wir Parkinson-Spezialist:innen haben gehörige Schwierigkeiten, die verschiedenen degenerativen Parkinson-Formen auseinanderzuhalten. Dann wird zum Beispiel ein M. Parkinson diagnostiziert und nach ein paar Jahren kommt man drauf, dass es sich um eine Multisystematrophie handelt. Irrtumsmöglichkeiten gibt es also auf jeder Ebene.

Abhilfe schaffen einerseits Fortbildungen, andererseits liegen die Hoffnungen auf einer besseren Testung. So werden in Studien bereits serologische Tests angewendet, die Parkinson-Diagnosen schon vor den ersten klinischen Anzeichen erlauben bzw. besser absichern können sollen.
Vermeidbare Fehler in der Behandlung betreffen die Gabe von Medikamenten, die letztlich die Dopaminfunktion verschlechtern können. So passiert es manchmal in Pflegeheimen, dass Pa-tient:innen mit fortgeschrittenem Parkinson, der leider nicht selten mit kognitiven Störungen und Verwirrtheitszuständen einhergeht, Substanzen gegeben werden, um die Agitation zu behandeln. Beliebt ist beispielsweise Risperidon, das bei Parkinson aufgrund seiner Dopamin-antagonistischen Wirkung allerdings kontraindiziert ist.
Auch hier sieht man, dass eine bessere Vernetzung und Kommunikation notwendig ist – auch und vor allem mit Institutionen, die momentan über wenig bis keine Parkinson-Expertise verfügen.

Diese Studie ist ein Modul einer europäischen Studie, die wir mit vier europäischen Zentren durchführen. Das Gesamtprojekt nennen wir „Healthy Brain Aging“ und wir fokussieren stark auf das Parkinson-Risiko. Es handelt sich um eine Onlinebefragung: Die Teil-nehmer:innen sollen über 50 Jahre alt und gesund sein bzw. zumindest keine neurologische Erkrankung aufweisen. Die Befragung beinhaltet eine ganze Reihe von Fragebögen, die gezielt das Parkinson-Risiko erheben sollen. Dabei wird zum Beispiel nach einer Störung des Geruchssinns oder nach bestimmten Schlafstörungen gefragt.

Das Ziel der Untersuchung ist herauszufinden, welche der verwendeten Instrumente und Erhebungen wirklich valide und sensitiv für die Parkinson-Risikobestimmung sind. Das werden wir natürlich erst durch das Verfolgen über die Jahre erfahren. In einem zweiten Schritt laden wir Teilnehmende nach der Onlinebefragung zu persönlichen Untersuchungen ein. Es werden Bildgebungsuntersuchungen angeboten, auch solche, die den Dopaminhaushalt im Gehirn darstellen. Das Blut wird auf Marker untersucht, die das Parkinson-Risiko wahrscheinlich schon sehr genau prognostizieren können.
Das Ziel der Studie ist tatsächlich ein Schritt in Richtung Parkinson-Früherkennung vor Symptombeginn. Das ist vor dem Hintergrund zu betrachten, dass aktuell Medikamente entwickelt werden, die Parkinson vorbeugen sollen.

Aktuell haben bereits mehr als 2.600 Personen den Online-Fragebogen ausgefüllt, über 1.000 davon haben schon per Post einen Geruchstest erhalten und diesen zu Hause durchgeführt. Eine Stichprobe dieser großen (und noch wachsenden) Kohorte wird zu persönlichen Untersuchungen in der Klinik eingeladen.

Grundsätzlich können wir uns vorstellen, dass auch Personen aus anderen Bundesländern teilnehmen – entweder nur am Online-Teil oder dass sie sogar zu einer Untersuchung nach Innsbruck kommen. Es spricht eigentlich nichts dagegen, das Projekt auf ganz Österreich auszuweiten. Wir planen, das Angebot zur Teilnahme noch bis mindestens Anfang 2024 offen zu halten.

Die aktuelle finanzielle Ausstattung erlaubt eine dreijährige Laufzeit. Das ist uns viel zu kurz – wir sind gerade dabei, Mittel zu beantragen, um die Teilnehmenden mindestens sechs Jahre nachverfolgen zu können. Und unser Traum wäre, dass die Studie sozusagen unbegrenzt weiterläuft, oder zumindest, dass diese Kohorte über zehn oder mehr Jahre nachverfolgt werden kann. Ich bin vorsichtig optimistisch, dass uns das gelingt, wenn die Teilnehmer:innen auch mitmachen. Nachverfolgen heißt nämlich, dass wir etwa einmal alle zwei Jahre eine Einladung zur erneuten Befragung bzw. zur Follow-up-Untersuchung aussenden würden.

Unlängst wurde eine japanische Studie veröffentlicht, in der das bei Parkinson pathologisch gefaltete, Fibrillen bildende Schlüsselprotein Alpha-Synuklein durch eine Blutuntersuchung nachgewiesen werden konnte. Bislang war das nur durch Liquorpunktion oder Hautbiopsien möglich. Dieser Umstand eröffnet die Vision eines Parkinson-Screenings, bei dem am Anfang Geruchstests stehen, die einfach, schnell und billig durchgeführt werden können. Bei einer Auffälligkeit wird man zu einem Bluttest eingeladen und, falls dieser pathologisch ist, hoffentlich einer frühen Therapie zugeführt – also ein ähnlicher Ablauf, wie wir ihn aus anderen Bereichen der präventiven Medizin kennen.

Vielen Dank für das Gespräch!