Gemcitabine und split-dose Cisplatin plus Pembrolizumab im neoadjuvanten Setting vor radikaler Zystektomie bei muskelinvasivem Blasenkarzinom

Hintergrund: Bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom stellt die Verabreichung einer neoadjuvanten cisplatinbasierten Chemotherapie vor radikaler Zystektomie (RC) bei cisplatinfitten Patienten die Standardtherapie dar, mit Level 1 Evidenz. Der PD-1- Inhibitor Pembrolizumab (Pembro) findet beim Urothelkarzinom bereits eine breite Anwendung beziehungsweise Erprobung in klinischen Studien in einer Reihe von Indikationen (vom nicht muskelinvasivem Hochrisiko- bis zum metastasierten Urothelkarzinom), mit einem akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Seit Zulassung der Checkpointinhibitoren beschäftigt sich eine Reihe von klinischen Studien mit der Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie in der Therapie des Urothelkarzinoms in unterschiedlichen Indikationen.

So auch die am ASCO GU präsentierten Daten der Phase-II-Studie, die sich die Wirkung und das Sicherheitsprofil der Kombination Gemcitabine / Cisplatin (split dose) und Pembro im neoadjuvanten Setting vor RC untersucht.

Ergebnisse: Inkludiert in die Studie wurden Patienten mit klinischem T2-4-Blasenkarzinom ohne Nachweis von Lymphknoten- und Fernmetastasen (cN0 cM0). Patienten erhielten Pembro 200mg an Tag 1 und Cisplatin 35mg/m² (split dose) und Gemcitabine 1000mg/m² an Tag 1 und 8 im einem 3 Wochen Schedule, für insgesamt 4 Zyklen, gefolgt von einer RC 4 bis 8 Wochen nach abgeschlossener neoadjuvanter Therapie.

Primärer Endpunkt der Studie war das pathologische Ansprechen des Primärtumors (< pT2), sekundäre Endpunkte waren Nebenwirkungsrate (Toxizität), pT0-Anteil, ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben (OS). Insgesamt wurden 39 Patienten eingeschlossen (72% cT2, 23% cT3, 5% cT4a), wobei 38 einer RC unterzogen wurden. Der Anteil an < pT2N0 nach RC war 56% (22 von 39) und der an pT0N0 war 36% (14 von 39). Die am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (29/39; 74%), Anämie (27/39; 69%), Neuropenie (26/39; 67%) und Hypomagnesiämie (26/39; 67%).

Diskussion: Das pathologische Ansprechen durch die Kombination Gem/Cis und Pembro lag bei 56 %, wonach die Studie ihren primären Endpunkt erreicht hat. Interessant an dieser Studie ist, dass das initial geplante Schema der neoadjuvanten Therapie nach 6 Patienten aufgrund der aufgetretenen Nebenwirkungen (Myelosuppression und schlechte Nierenfunktion) geändert wurde und die Patienten die Chemotherapie im sogenannten split-dose-Schema (Cisplatin 35mg/m² an Tag 1 und 8, anstatt 70mg/m² an Tag 1) erhielten.

Daten zur Downstagingrate bei der Gabe einer neoadjuvanten Chemotherapie nach dem ddMVAC-Schema (dense dose Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) und Gem/Cis, liegen bei 52,2%, sowie 41,3% respektive (1). Retrospektive Daten zeigen auch, dass die Gabe von Cisplatin im split-dose-Schema numerisch, jedoch nicht signifikant mit geringerer Rate an pathologischem Ansprechen als die das Volldosis-Schema assoziiert war (2).

Diese Studie wirft die interessante Frage auf, ob die zusätzliche Gabe eines CPI im neoadjuvante Setting zur cisplatinbasierten Chemotherapie einen Vorteil bringt. Zusätzlich bringt sie die Diskussion hinsichtlich der Effizienz und der Toxizität von Cisplatin im split-dose-Schema. Phase III Studien mit einer größeren Patientenzahl und präziseren Evaluierung hinsichtlich der Chemotherapie Applikation (sowie auch Vergleich MVAC und Gem/Cis) werden erwartet um Aussage über den Vorteil der Immuntherapie zur neoadjuvanten Kombinationschemotherapie zu evaluieren, auch in Anbetracht einer Kosten/ Nutzen Analyse.

Datenqualität: ★★
Innovation: ★★
Praxisrelevanz: ★

1. Peyton CC, Tang D, Reich RR, Azizi M, Chipollini J, Pow-Sang JM, et al. Downstaging and Survival Outcomes Associated With Neoadjuvant Chemotherapy Regimens Among Patients Treated With Cystectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. JAMA Oncol. 2018 Nov;4(11):1535–42.
2. Osterman CK, Babu DS, Geynisman DM, Lewis B, Somer RA, Balar A V, et al. Efficacy of Split Schedule Versus Conventional Schedule Neoadjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Oncologist. 2019 May;24(5):688–90.

Quelle:
Tracy L Rose et al., The University of North Carolina at Chapel Hill (UNC-CH) , Abstract # 396