Es beginnt translationell: Biomarker, Therapieresistenz …

Translational Research eröffnet den „Breast Cancer Track“

Während der Freitag mit der Veröffentlichung der Phase-III-TITAN-Daten noch für ein absolutes „practice changing“ Highlight in Sachen häufigstes hormonabhängiges Karzinom des Mannes, sprich Prostatakarzinom, sorgte – das Zweitgenerations-Antiandrogen Apalutamid zeigte in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) einen signifikanten Overall-Survival-Benefit bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom gegenüber Placebo (HR 0,48; medianes Überleben n.r. vs. 22,1 Monate mit ADT alleine) – begannen die Sessions zum weiblichen Pendant Brustkrebs erst am Samstag.

Genetische Prädisposition für triple-negativen Brustkrebs

Zunächst gab es Einblicke zur genetischen Prädisposition für triple-negativen Brustkrebs (TNBC) von Fergus Couch, Mayo Clinic, in einer Educational Session. Aus zwei teils noch nicht publizierten Analysen von insgesamt rund 12.000 TNBC-PatientInnen erschienen Häufungen für Mutationen von BARD1, PALB2, und RAD51C als signifikant – die führende Rolle von BRAC1/2 wurde zudem eindrucksvoll bestätigt. Mutationen in weiteren Genen wie CDKN2A, CDH1 oder RAD51D erschienen in Teilen der Analyse relevant, konnten jedoch aufgrund ihres seltenen Auftretens nicht über beide Analysen hinweg akzeptable Signifikanzniveaus halten. Es bleibt abzuwarten, ob standardmäßige Untersuchungen des Mutationsstatus all dieser neuen Prädispositionsgene für TNBC in Zukunft empfohlen werden, da zum jetzigen Zeitpunkt unklar erscheint, welchen prädiktiven, therapeutischen oder prognostischen Wert diese Mutationen haben könnten.

Resistenz gegen endokrine Therapie

Eine folgende Session präsentierte Daten zu Therapieresistenzen. Intrinsische Resistenzen gegen CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) liegen laut Pedram Razavi, MSKCC, zu 10% vor und erklären sich zumeist über RB1- bzw. FAT1-loss-of-function-Mutationen. Analysen aus CDK4/6-Inhibitor behandelten Tumoren bestätigten die Rolle von RB1- oder FAT1-loss und entdeckten eine weitere Rolle von PTEN-Verlust, welcher direkt Resistenz gegen Abemaciclib in vitro vermittelte. Diese Erkenntnisse erweitern das Wissen um CDK4/6-Inhibitor-Resistenzen abseits von vorbeschriebenen CDK6- oder CCNE1-Amplifikationen (Abstract 1009).

Ben O’Leary beschrieb folglich Biomarker-Ergebnisse aus zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus PALOMA-3. Interessanterweise zeigten sich PatientInnen mit höherem Anteil von ctDNA (>10%) retrospektiv mit schlechterer Prognose (HR rund 1,7 bezogen auf PFS). Weitere Ergebnisse zeigten einen signifikanten Impact von TP53-loss- und FGFR1-gain-Mutationen auf das PFS von PatientInnen in beiden Behandlungsarmen (HR rund 2 bzw. 3,5), wie teils auch schon aus MONALEESA-2 bekannt, jedoch ohne einen signifikanten Unterschied zwischen den Armen und somit ohne spezifische Interaktion mit der CDK4/6i-Behandlung. Mutationen wie jene von ESR1, PIK3CA, MYC oder NF1 wurden nachgewiesen, schienen jedoch keine prognostische Bedeutung in den PALOMA-3-Kohorten zu haben (Abstract 1010).

APHINITY-Studie: Biomarker-Analyse

Biomarker-Analysen ausAPHINITY, präsentiert von Ian Krop, zeigten ein signifikant schlechteres Outcome (HR 1,35) für Patientinnen mit PIK3CA-Mutationen in beiden Armen der Studie mit einem nicht signifikanten Trend für weniger Pertuzumab-Benefit durch diese Mutation. MYC- und ZNF703-Amplifikationen waren ebenfalls signifikant mit einem schlechterem Survival in beiden Studienarmen assoziiert (HR jeweils rund 1,6). Überexpression von TOP2A war mit besserer Prognose vergesellschaftet (HR 0,5). Dasselbe galt – wenig überraschend – für das Vorliegen des PAM50-Subtyps Luminal-A. Die Anzahl von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) dürfte eine Rolle für den zusätzlich durch Pertuzumab generierten Benefit spielen (TIL>75%-Perzentile). Dies gilt auch für copy-number-gain von Her2 von ≥6, bzw. starke IHC-Färbung von Her2 (3+) (Abstract 1012).

Zusammenfassend gab es heute demnach – noch – keine die senologische Praxis verändernden klinischen Daten. Die Pressemitteilung über einen Overall-Survival-Benefit durch Ribociclib in MONALEESA-7 garantiert jedoch spannende kommende Tage.