Therapie-Deeskalation beim HER2-positiven Mammakarzinom

Dreijahres-Follow-up der TRAIN-2-Studie mit/ohne Anthrazykline und eine Response-adaptierte Strategie in der PHERGAIN-Studie

Zwei Studien beschäftigten sich mit der Frage nach Therapiedeeskalation im frühen Her2-positiven Brustkrebssetting: In TRAIN-2 zeigte sich kein eindeutiger Vorteil für die Addition eines Anthrazyklins (3x FEC+Trastuzumab/Pertuzumab vs. 3x PC+Trastuzumab/Pertuzumab gefolgt von jeweils 6x PC+Trastuzumab/Pertuzumab) bezüglich der Endpunkte invasives krankheitsfreies Überleben (iDFS) oder Gesamtüberleben (OS). Der Anthrazyklinzusatz war erwartungsgemäß mit erhöhter Nebenwirkungsrate vergesellschaftet (exemplarisch: febrile Neutropenie 10% vs 1%; EF-Drop>10% in 36 vs. 22%).

Javier Cortes präsentierte schließlich Daten aus PHERGAIN, einer Response-adaptierten Studie beim HER2-positiven Mammakarzinom:

Patientinnen im Arm A (Kontrollarm) wurden nach dem aktuellen Therapiestandard mit 6 Zyklen Chemotherapie plus duale HER2-Blockade (TC-HP) behandelt, gefolgt von Operation und Komplettierung der 1-jährigen dualen Anti-HER2-Therapie.

Patientinnen im Arm B erhielten 2 Zyklen Pertuzumab/Trastuzumab. Danach erfolgte eine PET-Evaluierung: PET-Responder (40%iger Rückgang der metabolischen Tumoraktivität gegenüber Therapiebeginn) wurden mit 6 weiteren Zyklen Pertuzumab/Trastuzumab chemotherapiefrei behandelt. (PET-Nonresponder erhielten jetzt zusätzlich Chemotherapie). Danach erfolgte der chirurgische Eingriff: PET-Responder, die eine pathologische Komplettremission (pCR) hatten, komplettierten weiterhin chemotherapiefrei die duale HER2-Therapie bis zu einem Jahr. PET-Responder, die jedoch nach dem chirurgischen Eingriff keine pCR erreichten, erhielten jetzt nachträglich Chemotherapie und komplettierten die duale Anti-HER2-Therapie. Ein komplett chemotherapiefreier Ansatz war also Patientinnen vorbehalten, die PET-Responder waren und nach der Operation eine pathologische Komplettremission aufwiesen. Insgesamt wurden 356 Patienten 4:1 in die Studie randomisiert (285 in Arm B, 71 in Arm A). Komprimärer Endpunkt ist ● die Rate pathologischer Komplettremissionen von PET-Respondern in Arm B und ● die iDFS-Rate nach 3 Jahren im Arm B. Zu den sekundären Studienendpunkten zählen ein Vergleich der pCR-Raten in Arm A und B oder die Rate brusterhaltender Therapien. Allgemein schlussfolgern die Autoren aus den ersten Daten, dass es mit PET möglich ist, Patientinnen zu identifizieren, die chemotherapiefrei eine pCR erreichen können, dass damit brusterhaltende Eingriffe nicht gefährdet sind und dass der Verzicht auf Chemotherapie weniger Toxizitäten verursacht.

Kommentar: PHERGAIN ist eine ausgesprochen mutige Studie, in welcher bei frühem Abfall von über 40% des per PET gemessenen FDG-Uptakes im Arm B komplett auf neoadjuvante Chemotherapie verzichtet und die Patientinnen lediglich mit Trastuzumab/Pertuzumab weiterbehandelt wurden. Arm A diente hierbei als Chemotherapie-Kontrollarm (Schema TC), selbstredend ebenfalls mit dualer anti-Her2-Blockade mit Trastuzumab/Pertuzumab. Interessanterweise betrug die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) in Arm B 35,4%, während sie in Arm A 57,7% betrug. Chemotherapie wurde bei non-pCR-Patientinnen in Arm B post-neoadjuvant nachgeholt. Bei diesen betrug die Rate der Patientinnen mit AEs von Grad 3 oder 4 rund 45%, während sie für Responder mit pCR, die ja letztlich keine Chemotherapie erhielten, lediglich rund 1% betrug.

Fazit: Sollten die ausständigen iDFS-Daten akzeptabel sein, könnte der innovative Approach der PHERGAIN-Studie den Standard der Therapie des Her2-positiven, frühen Mammakarzinoms nachhaltig verändern und eventuell einem Drittel der Patientinnen Chemotherapie ersparen.

Quelle
Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase III trial. Anna van der Voort et al., ASCO20 virtual, Abstr. #501

Chemotherapy (CT) de-escalation using an FDG-PET/CT (F-PET) and pathological response-adapted strategy in HER2[+] early breast cancer (EBC): PHERGain Trial. Javier Cortes et al., ASCO20 virtual, Abstr. #503