Olaparib plus Abirateron beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom; Abstract #5003

Zur zielgerichteten Therapie von Tumoren mit einer genomischen Aberration in BRCA1 oder BRCA2 wurden PARP-Inhibitoren entwickelt. Hier handelt es sich um pharmakologische Inhibitoren des Enzyms Poly-(ADP-ribose)Polymerase (PARP), das bei der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen wesentlich beteiligt ist. Eine Phase-II-Studie testete bereits erfolgreich den Einsatz einer Olaparib-Monotherapie bei mCRPC-Patienten mit homologer Rekombinations-Reparatur-Mutation (HRRM).

Der Uroonkologe Noel Clark, The Christie NHS Foundation Trust in Manchester, GB, präsentierte Daten einer Phase-II-Studie bei CRPC-Patienten zur Wirkung einer Kombinationstherapie von Olaparib (Olaparib p.o. 300mg 2x täglich) plus Abirateron (1.000mg 1x täglich) vs. Placebo plus Abirateron nach Docetaxel-basierter Chemotherapie. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es zwischen dem PARP-Inhibitor (PARP spielt in der Androgenrezeptor-abhängigen Transkription eine Rolle) und Abirateron (Abirateron-induzierte Defizienz der homologen Rekombinationreparatur (HRR)) einen Synergismus gibt.

DAS ERGEBNIS: 142 mCRPC-Patienten mit Docetaxel-Vortherapie (eine Zweitgenerations-Antiandrogentherapie war nicht erlaubt) wurden doppelblind 1: 1 bis zur Krankheitsprogression randomisiert. Primärer Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten zählten radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS) nach HRRM-Status, Zeit bis zu zweiten Progression (PFS2) und das Gesamtüberleben. Die Baseline-Charakteristika waren nicht durchgehend zwischen den Gruppen ausgeglichen. Z.B. hatten mehr Patienten unter Kombinationstherapie einen ECOG-PS 1, eine höhere mediane PSA-Konzentration, waren älter und hatten eine höhere Zahl an Knochenmetastasen.

Primärer Endpunkt erreicht: Unter der Kombinationstherapie konnte ein OS-Vorteil von 5,6 Monaten erzielt werden. (rPFS: A+O: 13.8 Monate vs. ABI: 8.2 Monate) (HR 0,65; p=0,034). Bezogen auf den HRR-Mutationsstatus handelte es sich um eine nichtselektierte Population. In der in Lancet Oncology publizierten Studie wird von einem Benefit der Kombinationstherapie unabhängig vom HRR-Status ausgegangen.
Insgesamt zeigten sich erwartungsgemäß häufiger Nebenwirkungen (≥Grad 3 AEs: 54% vs. 28%) mit einem speziell höheren Auftreten von gravierenden Nebenwirkungen (SAE 34% vs. 18%, vor allem kardiovaskuläre Nebenwirkungen) unter der Kombination.

Fazit: Trotz diverser Schwachstellen zeigte diese Studie erstmals den Vorteil einer Kombinationstherapie von Olaparib plus Abirateron unabhängig vom HRRM-Status.