Klinische Studien zur Behandlung des higher risk Myelodysplastischen Syndroms

In der Sitzung über die Behandlung des higher risk myelodysplastischen Syndroms (MDS) präsentierte Dr. Mikkael Sekeres von Taussig Cancer Center der Cleveland Clinic in Ohio die Daten der P-2001 Studie, die Pevonedistat plus Azacitidin versus Azacitidin alleine untersuchte. In die Analyse der higher risk Patienten wurden Patienten mit einem R-IPSS von ‚very high‘, ‚high‘ und ‚intermediate‘ eingeschlossen. Der Fokus lag auf dem klinischen und zytogenetischen Risiko sowie auf genetischen Faktoren, die das Gesamtansprechen (ORR), die Dauer des Ansprechens, das event-free survival (EFS), und das Gesamtüberleben (OS) beeinflussen. Das EFS war im Kombinationsarm (Pevonedistat plus Azacitidin) mit 20,2 Monaten statistisch signifikant länger als im Azacitidin Arm mit 14,8 Monaten; das OS lag bei jeweils 23,9 vs. 19,1 Monaten, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (Anmerkung: Die Studie war nicht für OS gepowert).

Die Rate an kompletten Remissionen (CR) war im Kombinationsarm doppelt so hoch  wie unter Monotherapie (52 versus 27%), die mediane Ansprechdauer verdreifacht (34,6 versus 13,1 Monate). Die Analyse der unerwünschten Ereignisse (AE) ergab für beide Gruppen ähnliche Ergebnisse. Die am häufigsten mutierten Gene waren SRSF2, U2AF1, DNMT3A, TET2, IDH2, RUNX1, STAG2, ASXL1 und TP53. Trotz der geringen Patientenzahl scheint das Gesamtansprechen mit Pevonedistat und Azacitidin auch in der Gruppe mit „adverse risk mutations“ gut und besser als in der Azacitidin-Monotherapie Gruppe zu sein. Aufgrund der guten Verträglichkeit konnten die Patienten lange der Therapie folgen, nämlich so lange, bis auch ein Ansprechen erzielt wurde.

Zusammenfassend zeigten sich hier also vielversprechende Ergebnisse für die Kombination aus Pevonedistat und Azacitidin bei Patienten mit higher risk MDS (Sekeres MA et al, #653).

Weiters präsentierten Wissenschafter der Cleveland Clinic ein sogenanntes ML Modell (‚machine learning‘), um das Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen (HMA) vorherzusagen. In die Analyse integrierte Parameter waren Hämoglobin, Thrombozytenzahl, RDW, Leukozytenzahl, Prozentsatz Monozyten, absolute neutrophile Granulozyten, Prozentsatz Lymphozyten, MCV und Blastenanzahl. Damit konnte eine frühe Einschätzung des Ansprechens auf HMA im MDS Patienten (low und high risk) ermöglicht werden. Parallel zur geplanten Publikation wird hier auch eine App verfügbar sein (Radakovich N et al, #655)

Die Daten einer Phase Ib Studie mit Fokus auf Sicherheit, Wirksamkeit und ‚patient-reported outcomes‘ (PRO) zeigte erste positive Signale für die Kombination von Venetoclax und Azacitidin bei Patienten mit higher risk MDS. Es konnte ein Gesamtansprechen von 79 Prozent (CR 39,7%, mCR 39,7%, SD 14%, PD 1,3%) erzielt werden. Die mediane Ansprechdauer betrug 12,9 Monate. Die empfohlene Dosis für die Phase III Studie ist 400mg Venetoclax d 1-14 (28 Tage Zyklus) und Azacitidin 75mg/m2 d 1-7. Die Hauptnebenwirkungen waren hämatologischer Natur: Neutropenie 83 Prozent (Grad 3/4 82%), febrile Neutropenie 49 Prozent und Grad 3/4 Thrombopenie 42 Prozent. Bei 95 Prozent der Patienten war eine Verzögerung eines nächsten Zyklus erforderlich. Das mediane Überleben betrug 27,5 Monate in der gesamten Studienpopulation;  in der Gruppe der Patienten, die 400mg Venetoclax erhielten, ist dies noch nicht erreicht. Während der Studie wurde über bedeutende Verbesserungen von Dyspnoe, Fatigue und QoL berichtet. Die Phase III Studie (VERONA) läuft noch.

Erwähnenswert ist sicherlich auch noch die im Vergleich zu einer historischen Azacitidin-Monotherapie kürzere Dauer bis zum Ansprechen (2,5 Zyklen mit Venetoclax plus Azacitidin versus 4-6 Zyklen mit Azacitidin-Monotherapie) (Garcia JS et al, #656).

Erste sehr interessante Daten von Imetelstat bei low risk MDS Patienten wurden von Univ. Prof. Dr. Uwe Platzbecker präsentiert, Leiter des Bereichs Hämatologie und Zelltherapie an der Universität Leipzig. Bei 16 von 38 Patienten (42%) konnte eine Transfusionsunabhängigkeit (TI) erreicht werden, diese hielt im Medianen 88 Wochen an; nach 24 Wochen lag die TI bei 32 Prozent, nach einem Jahr bei 29 Prozent. Es wurden in dieser Untersuchung schwer transfusionsabhängige Patienten eingeschlossen. Der mediane Transfusionsbedarf lag bei acht Units/ acht Wochen. Der klinische Benefit war nicht auf einzelne Gruppen beschränkt, sondern zeigte sich über alle untersuchten Subgruppen. Diese eindrucksvollen Daten müssen noch in weiteren Studien an einer größeren Patientenzahl bestätigt werden (Platzbecker U et al, #658).