Clinical Autologous Transplantation: Results from Prospective Clinical Trials

In dieser Session wurden mehrere prospektive Phase II-Studien präsentiert, die erste von Henrik Gregersen, das CARFI-Trial, in dem Carfilzomib/Dexamethason rund um eine Salvage-Stammzelltransplantation (ASCT) verabreicht wurden. Diese zweiten Transplantationen zeigen in der Regel nur halb so gute Ansprechraten wie Transplantationen in früherer bzw erster Linie. Die Patienten erhielten eine Induktionstherapie von vier Zyklen Carfilzomib/Cyclophosphamid/Dexamethason, gefolgt von einer Konditionierung mit Carfilzomib/Melphalan und ASCT sowie nachfolgender Randomisierung  in zwei Arme: einer maintenance-group mit Kombinationstherapie (Carfilzomib/Dexamethason) und einer Beobachtungsgruppe ohne Therapie.

Die Outcome-Daten wurden anschließend mit Daten von Patienten nach einer Erst-Transplantation, die eine unterschiedliche Induktions- und keine Erhaltungstherapie erhalten hatten, verglichen. Das machte die Interpretation etwas schwierig, weil eine Erhaltungstherapie inzwischen zum Standard zählt. Das Ergebnis der Studie ist relativ gut, mit einem verbesserten outcome unter Maintenance-Therapie und in Summe auch besser, als man es von vorangegangenen Daten erwarten würde, mit einer medianen Zeit zum Fortschreiten der Erkrankung von 28 vs. 33 Monaten im Vergleich zur ersten ASCT. Gezeigt wurde auch, dass der maintenance-Arm, wie erwartet, besser abschnitt. In Summe gibt die Auswertung günstige Signale für eine Salvage-Transplantantion mit entsprechender Erhaltungstherapie.

Die nächste Studie verglich eine Ixazomib- mit einer Lenalidomid-basierten Erhaltungstherapie nach einer ASCT. Das ist eine wichtige Studie, da Lenalidomid bisher nicht im direkten Vergleich gegen eine andere Substanz getestet wurde. Das Design basiert auf Tourmaline-MM-III, die bereits Vorteile im progressionsfreien Überleben gezeigt hat. Als primärer Endpunkt wurde neben mehreren Wirksamkeitsendpunkten eine MRD-Negativität angepeilt.
Es wurden mehrere Auswertungen präsentiert, beginnend mit den Daten vor Konsolidierung mit IRd und danach. Es konnte gezeigt werden, dass es jeweils einen kleinen prozentuellen Zuwachs an Verbesserungen der Komplett- und Teilremissionsraten durch die Durchführung von vier Konsolidierungszyklen mit Ixazomib gab sowie einen Anstieg der MRD-Negativität von 8%.
Letztlich ist aber doch klargeworden, dass die non-inferiority-Kriterien nicht erreicht wurden, weil sich die Unterschiede bald ausglichen. In punkto Verträglichkeit schnitt die Kombination aber erwartungsgemäss gut ab. In Summe ist es ein wirksames Konzept für eine bestimmte Patientengruppe, für die eine Therapie mit Lenalidomid nicht in Frage kommt.

Eine weitere Phase-II-Machbarkeitsstudie untersuchte die Kombination von Elotuzumab/Lenalidomid/Dexamethason (ERd) in der Induktion, Transplantation und Konsolidierung.  Elotuzumab bekommt derzeit durch das Vorrücken von Daratumumab-hältigen Regimen in die frontline  mehr Gewicht im relapsierten setting, wobei die eben präsentierte Studie an neu diagnostizierten Patienten durchgeführt wurde. Primärer Endpunkt war die induction-feasibility-rate, die Rate an Patienten, die nach Induktion für eine ASCT geeignet sind. Angestrengt wurde eine Rate von 80%, die allerdings nicht erreicht wurde.
Ein Blick auf die Ansprechrate allein zeigt ein gutes Ansprechen von 84%, wobei hier vergleichbare, andere große Studien besser abschneiden. Die Durchführbarkeit der Kombinationstherapie ist damit zwar gegeben, jedoch wiederum nur für ein bestimmtes Patienten-Kollektiv.

Die nächste Präsentation untersuchte Aussagen hinsichtlich des genetischen Risikoprofils bei Patienten der Myeloma XI-study, einer umfangreichen Studie, die bereits mehrere Subgruppenanalysen veröffentlichte. In dieser Untersuchung wurden ultra-hisk-Patienten analysiert, eine Kohorte die zumindest zwei zytogenetische Aberrationen (double hit) und eine dementsprechend ungünstige Prognose aufweist. Der Vergleich von unterschiedlichen Therapiekombinationen war spannend und es zeigte sich erneut, dass unabhängig vom genetischen Ausgangsprofil, eine Quadruplet-Therapie am besten abschnitt. Allerdings kann der negative impact bei den Patienten mit der ungünstigsten Prognose, auch durch die effektivste Viererkombination nicht überwunden werden.

Francesca Gay analysierte Daten der FORTE-Studie, in der Patienten mit unterschiedlichen Induktionstherapien mit oder ohne Stammzelltherapie untersucht wurden.
Es wurde versucht, unabhängige prognostische Parameter anhand von multivariaten Verfahren zu identifizieren, mittels eines scores der ein Rezidiv nach 18 Monaten definieren kann. Miteinbezogen wurden dabei zytogenetische Marker, LDH- und Albuminwerte aus anderen risk-scores, sowie der Prozentsatz an Plasmazellen im Knochenmark. Gesucht wurden so Patienten, die in diesem neuen score ein niedriges Risiko für eine erhöhte Progression aufweisen und damit eine höhere Chance auf eine MRD-Negativität und dem damit verbundenen längeren Überleben. Dieser score erwies sich in Summe als brauchbar in Bezug auf die Vorhersage einer MRD-Negativität.

Die letzte Studie wurde präsentiert von Evangelos Terpos: eine Vergleichsstudie bei Patienten die vor Transplantation zwar unterschiedlich behandelt wurden, jedoch zusätzlich entweder Biphosphonat (Zolendronat) oder Denosumab erhielten. Denosomab bindet an RANKL und kann so die Osteoklasten-mediierte Knochenresorption inhibieren sowie die Aktivierung von ruhenden Plasmazellen verhindern. Es fand sich ein PFS-Vorteil von 11 Monaten für Patienten unter Denosumab-Therapie, was dafürspricht, dass durch Beeinflussung des  RANKL mediierten Mechanismus eine Krankheitsprogression hinauszögert werden kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass

1. i) Kombinationen, die von der Effektivität her etwas schwächer abschneiden, trotzdem durchführbar sind und für gewisse Patientenpopulationen von grossem Nutzen sein können. Das betrifft vor allem Ixazomib und Elototuzumab – diese Substanzen schneiden auch in Bezug auf die Sicherheit gut ab.
2. ii) Risiko-scores zunehmend wichtiger werden um bestimmte Patienten-Populationen näher charakterisieren zu können und
   iii)  antiresorptive Substanzen z.B. Denosumab scheinen neben den anti-myelom spezifischen Therapien ebenfalls einen Einfluss auf das outcome der Patienten zu haben.