Bispezifische Antikörper Ready for Primetime!

Mit Spannung wurden am diesjährigen ASH neue Daten zu CD20/CD3-bispezifischen Antikörpern erwartet. In der Monotherapie zeigte sich eine gute Tolerabilität, diverse Strategien zur Vermeidung eines Cytokine Release Syndroms (CRS) wurden je nach Substanz etabliert: CD20-Vortherapie, s.c. Verabreichung, step up dosing, Prämedikation mit Steroiden. Die Daten zur Effektivität sind in der Monotherapie vielversprechend, Remissionen scheinen anhaltend, Kombinationstherapien werden derzeit in Studien getestet.

Hier die Daten kurz zusammengefasst:

Ondroxetamab (REGN 1979) wurde bei 136 Patienten mit r/r B-NHL getestet, im Median hatten die Patienten drei Vortherapien erhalten. Die treatment related mortality (TRM) lag bei 4%, 6 Patienten mussten die Therapie auf Grund von adverse events (AE) abbrechen. CRS-Grad-3 trat bei 7 Patienten auf. Bei 78 Patienten mit r/r DLBCL lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei nicht mit CART vortherapierten Patienten bei 55%, nach CART-Therapie bei 33%. Bei r/r follikulärem Lymphom (FL) lag die ORR bei 90% mit einer CR-Rate von 80%. Komplette Remissionen waren in allen Subgruppen in über 80% (>3 Monate) anhaltend.

Mosunetuzumab: Zu Mosunetuzumab wurden Daten in der Erstlinientherapie bei alten bzw. nicht Chemotherapie-fitten Patienten mit DLBCL präsentiert. Das mediane Alter der 29 Patienten lag bei 82 Jahren. Es zeigten sich keine AEs, die einen Therapieabbruch bedingten, sowie keine TRM. Die ORR lag bei 63,5%, die CR-Rate lag bei 45,5% – wie bei allen bispezifischen Antikörpern scheinen die Remissionen bei noch kurzer Beobachtungsdauer anhaltend.

Epcoritamab ist der einzig subkutane, als rasche 1ml-Lösung zu applizierende bispezifische Antikörper und zeigte bei 68 großteils refraktären Patienten mit B-HNL eine gute Tolerabilität: lediglich ein Patient musste auf Grund von AE (COVID-19) die Therapie beenden; CRS trat nur selten und großteils mild auf. In der empfohlenen Phase-2-Dosierung > 48 mg konnte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 91% mit einer CR-Rate von 55% erzielt werden, bei r/r follikulären Lymphomen (FL) eine ORR-Rate von 90% und eine CR-Rate von 80%. Zudem wurden bei zwei von vier Patienten mit r/r Mantelzelllymphom anhaltende Remissionen gezeigt.

Glofitamab zeichnet sich durch eine 2:1 Formulierung mit zwei Bindungsstellen für CD20 und einer Bindungsstelle für CD3 aus. Zur Reduktion eines CRS wurde vor Glofitamab der CD20-Antikörper Obinutuzumab verabreicht und ein step up dosing etabliert. Bei zwei Patienten führten AEs zu einem Therapieabbruch, aufgrund eines CRS musste bei acht Patienten Tocilizumab verabreicht werden, drei Patienten mussten intensivmedizinisch betreut werden. Getestet wurde die Therapie bei 52 r/r B-NHL. Bei 28 aggressiven Lymphomen konnte eine CR-Rate von 53,6% erzielt werden, 13 der 15 Komplettremissionen sind bisher anhaltend – bei r/r indolenten Lymphomen sind alle 13 Remissionen anhaltend.

Ergänzend seien noch am Vortag präsentierte präklinische Daten zu einem trispezifischem CD20/CD19/CD3-Antikörper erwähnt. Es zeigte sich eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität, klinische Phase-1-Tests starten im April 2021

Fazit
Mit den bispezifischen Antikörpern wird bald eine weitere effektive Therapie aggressiver Lymphome (vorerst im rezidivierten/refraktären Setting) zur Verfügung stehen. Zusammen mit den bald bzw. bereits zur Verfügung stehenden Optionen der CAR-T-Zelltherapie, von Polatuzumab, Tafasitamab (in Kombination mit Lenalidomid) fällt einerseits das Dogma des DLBCL als „one shot disease“, andererseits gilt es die optimale Therapiesequenz und -kombination bei dieser biologisch und klinisch heterogenen Erkrankung festzulegen.

Odronextamab (REGN1979), a Human CD20 x CD3 Bispecific Antibody, Induces Durable, Complete Responses in Patients with Highly Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma, Including Patients Refractory to CAR T Therapy. Bannerji R et al., ASH 2020, # 400

Single-Agent Mosunetuzumab Is a Promising Safe and Efficacious Chemotherapy-Free Regimen for Elderly/Unfit Patients with Previously Untreated Diffuse Large B‑Cell Lymphoma. Olszewski A et al., ASH 2020, # 401

Subcutaneous Epcoritamab Induces Complete Responses with an Encouraging Safety Profile across Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes, Including Patients with Prior CAR-T Therapy: Updated Dose Escalation Data. Hutchings M et al., ASH 2020, # 402

Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients with Hard-to-Treat Refractory or Relapsed Non-Hodgkin Lymphoma. Hutchings M et al., ASH 2020, # 403

Preclinical Study of a Novel Tri-Specific Anti-CD3/CD19/CD20 T Cell-Engaging Antibody As a Potentially Better Treatment for NHL. Zhang Z et al., ASH 2020, # 176