Ein Generationenduell – TKIs bei FLT3-mutierter AML

Sorafenib
Midostaurin ist derzeit der einzig zugelassene FLT3-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) in der Erstlinienbehandlung der FLT3-mutierten AML. Nachdem Sorafenib, ein weiterer FLT3-Inhibitor der 1. Generation (und auch eine sogenannte „dirty drug“) in einer FLT3-Mutations-positiven Subgruppe der SORAML-Studie (Röllig, Lancet Onc 2015) einen Trend für ein verbessertes Gesamtüberleben zeigen konnte, führte die Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) eine Phase-2-Studie bei 99 FLT3-mutierten neu diagnostizierten AML-Patienten durch. Patienten wurden 2:1 in 400mg Sorafenib oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie randomisiert. Die Studie konnte das primäre Studienziel, eine 25% Verbesserung des EFS, nicht erreichen, lediglich für Patienten mit hoher Allel-Ratio gab es einen Trend für ein verbessertes Gesamtüberleben.

Gilteritinib
Mit der zunehmenden Verwendung von TKIs in der Therapie der FLT3-mutierten AML, stellt sich die Frage der Wirksamkeit von Gilteritinib als Rezidivtherapie in dieser vortherapierten Patientengruppe. In der Studie von Perl et al. wurden Patienten aus zwei publizierten Studien bei r/r AML, CHRYSALIS und ADMIRAL, retrospektiv ausgewertet. Die kombinierte Rate an kompletten Remissionen (CRc) war in beiden Studien nicht signifikant unterschiedlich. In der ADMIRAL-Studie konnten generell mit Gilteritinib höhere CRc-Raten für mit Midostaurin oder Sorafenib vorbehandelte Patienten als mit der Standardtherapie erreicht werden, das OS lag bei 6,5 Monaten in der mit TKI vorbehandelten Gruppe versus 9,6 Monate in der TKI-naiven Gruppe.

Gilteritinib und Azacitidin
Derzeit gibt es noch keine zugelassene Therapie für neu diagnostizierte FLT3-mutierte AML-Patienten, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Gilteritinib, ein selektiver FLT3-Inhibitor der 2. Generation, ist als Monotherapie nur für die r/r FLT3-mutierte AML zugelassen und zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit und hohe Wirksamkeit aus. Die Rückfallrate ist jedoch leider groß, und Patienten, die ein Ansprechen zeigen, können letztlich nur durch eine allogene Transplantation geheilt werden. In dieser offen randomisierten Phase-3-Studie wurden Patienten mit FLT3-mutierter AML, welche für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren, nach einer einleitenden Sicherheitsphase, 2:1 zwischen Gilteritinib und Azacitidin (AZA) vs. AZA randomisiert. Es konnten 15 Patienten in die Sicherheitskohorte und bislang 136 Patienten in die Randomisierungskohorte eingeschlossen werden. Ein Gilteritinib-Monotherapie-Arm wurde vorzeitig geschlossen. Es wurden nun die Daten der Sicherheitskohorte präsentiert. 67% der Patienten konnten eine Remission (CRc) erreichen. Die ermittelte Dosis für die randomisierte Phase lag bei 120 mg Gilteritinib täglich und AZA in Standarddosierung.

Fazit
Midostaurin in der Erstlinie (bei neu diagnostizierter AML) und Gilteritinib bei rezidivierten/refraktären FLT-3 mutierten Patienten sind derzeit der Goldstandard. Sorafenib konnte in Kombination mit Chemotherapie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei neu diagnostizierter AML erreichen. Zweitgenerations-Inhibitoren wie Gilteritinib zeigen Wirkung in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen, bei TKI-vorbehandelten Patienten und TKI-refraktären Mutationen.

Results of a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study of Sorafenib Versus Placebo in Combination with Intensive Chemotherapy in Previously Untreated Patients with FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia (ALLG AMLM16). Andrew H Wei et al., ASH 2020, Abstract 591

Clinical Outcomes in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Treated with Gilteritinib Who Received Prior Midostaurin or Sorafenib. Alexander E. Perl et al., ASH 2020, Abstract 334

Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy. Eunice S. Wang et al., ASH 2020, Abstract 27

A Phase 1 Study of Gilteritinib in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed AML: Final Results. Keith W. Pratz et al., ASH 2020, Abstract 24