Einfluss von Tumor-assoziierten Genvarianten auf Therapieresistenz und Behandlungserfolg

Krebs-assoziierte Genvarianten, Cancer Gene Variants (CGVs), spielen mittlerweile eine wichtige Rolle bei den meisten klonalen myeloischen Erkrankungen (z.B. MDS, Osteomyelofibrose, AML)

Viele Risiko-Scores und Therapie-Entscheidungen basieren bereits auf dem Vorhandensein dieser Mutationen und Veränderungen.
In der CML gibt es seit einigen Jahren zunehmend Daten, die Hinweise für eine Rolle dieser Mutationen im Ansprechen und Resistenz der CML geben.
In dieser Arbeit der australischen CML-Gruppe wurden 515 Patient:innen mit RNA-basiertem NGS untersucht.
Für die Identifizierung als Cancer Gene Variants musste die Häufigkeit der genetischen Veränderung (Variant Allele Frequency, VAF) > 5 % betragen.
Untersuchte PatientInnen hatten in der CML-Erstlinientherapie Imatinib (200 Pat), 2.-Generations-TKIs (216 Pat) und Asciminib (99 Pat).

Ziel der Studie war es, festzustellen, ob stärkere BCR/ABL-Inhibitoren als Erstlinientherapie die negativen Auswirkungen von CGVs, die bei der Diagnose festgestellt wurden, überwinden können.
Insgesamt hatten ca 18 % der Patient:innen bei der Diagnose eine Krebs-assoziierte Genvariante (16-25 % je nach Gruppe). ASXL1-Mutation war mit ca. 8% die häufigste Veränderung.

Ergebnisse

• Cancer Gene Variants bei der Diagnose waren mit schlechteren MMR-Raten ((Major Molecular Response) und RFS-Raten (Relapse-Free Survival) assoziiert.
• Die Verwendung potenterer TKIs konnte beim Vorhandensein einer ASXL1-Mutation die Remissionsraten nicht verbessern.
• BCR/ABL-Mutationen traten fast ausschließlich bei Patient:innen mit Cancer Gene Variants bei Diagnose auf.
• Allerdings sprachen die Patient:innen, die eine spezifische BCR/ABL-Mutation entwickelt hatten, auf die nachfolgenden (mutationsspezifischen) TKI-Therapien an.

Ähnliche Daten konnten von derselben Gruppe für resistente CML-CP-PatientInnen gezeigt werden.
Bei einem Oral Abstract (996) von Susan Branford konnte in ähnlicher Weise gezeigt werden, dass bei der Mehrheit der resistenten CML-PatientInnen eine Tumor-assoziierte Genvariante festzustellen war und gerade bei diesen Patient:innen eine molekulare Testung zu überlegen ist, um die Prädiktion eines Rezidivs oder einer Transformation zu verbessern.