Highlights bei chronischer lymphatischer Leukämie

In der CLL wird Immunchemotherapie zunehmend verdrängt durch CD20-zielgerichtete Substanzen (Obinutuzumab, Rituximab), durch BTK-Inhibitoren (Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib oder LOXO-305) und durch Substanzen gegen das antiapoptotische Protein BCL2 (Venetoclax). Klinisch relevante Fragen sind: Welche ist die effektivste Kombination mit dem günstigsten Nebenwirkungsprofil, und wie intensiv muss die Therapie fortgeführt werden? Kann die Therapie gestoppt werden, oder sind es immer Dauertherapien?

● Wichtigstes Abstract – erste Endpunktdarstellung der CAPTIVATE-Studie. In CAPTIVATE erhalten alle CLL-Patienten zunächst Ibrutinib plus Venetoclax über 1 Jahr als Erstlinientherapie. Nach dieser Basistherapie wird der MRD-Status erhoben und in Abhängigkeit davon eine Randomisierung vorgenommen: bei negativem MRD-Status (MRD4) in Ibrutinib vs. Placebo; bei positivem MRD-Status in Ibrutinib vs. Ibrutinib plus Venetoclax. Primärer Endpunkt ist das 1-Jahres-DFS ab Randomisierung, das am diesjährigen ASH-Meeting vor allem für Patienten berichtet wurde, bei denen keine minimale Resterkrankung in Knochenmark und peripherem Blut nachweisbar war (undetectable MRD, uMRD). Das 1-Jahres-DFS der Patienten, die unter dieser Voraussetzung Ibrutinib erhalten haben, betrug 100% gegenüber 95%, wenn Placebo verabreicht wurde. Der Unterschied war nicht signifikant. Patienten, die nach der Basistherapie (vor der Randomisierung) MRD-positiv waren und in Ibrutinib vs. Ibrutinib plus Venetoclax randomisiert wurden, erreichten dadurch zu über 50% einen MRD-negativen Status. D.h. bei diesen Patienten hat die Fortsetzung bzw. Intensivierung der Therapie zu einer Vertiefung der Remission geführt – was letztlich, in Analogie zu anderen Studien, ein besseres progressionsfreies Überleben begünstigen wird.

● CLARITY ist eine kleine einarmige Studie mit regelmäßigen Updates zur Kombination Ibrutinib plus Venetoclax ab der zweiten Therapielinie mit intensiver MRD-Messung und der Intention, die Therapie ab Erreichen einer MRD4 (< 10^-4 CLL-Zellen in peripherem Blut und Knochenmark) zu beenden. In der Studie zeigt sich, dass Patienten auch im rezidivierten Setting von einer Therapiefortführung bzw. -intensivierung profitieren können und auch spät noch ein tiefes Ansprechen erreichen (slow responder).

● 5-Jahres-Ergebnisse der MURANO-Studie zur CLL-Therapie im Rezidiv (ab der 2. Linie) mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in Kombination mit Rituximab vs. Bendamustin-Rituximab. Die Studie wurde 2018 im New England Journal of Medicine publiziert und hat den Grundstein für den Erfolg von Venetoclax gelegt. Die aktuellen 5-Jahres-Daten belegen ein dauerhaftes progressionsfreies Überleben über median 53,6 Monate mit VenR vs. 17 Monate mit BR. 3 Jahre nach Therapieende sind 95% der Patienten im VenR-Arm am Leben (auch wenn sie vor Studienbeginn bereits rezidiviert waren und erst ab der 2. Therapielinie mit der damals neuen Substanz behandelt wurden). Patienten mit Hochrisikoprofilen sind allerdings schlechter gelaufen.

● Next-Generation BTK-Inhibitor Loxo-305: Es handelt sich um einen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, der gegenüber den anderen, kovalenten Inhibitoren potentielle Vorteile hat: Inhibition einer speziellen, aktivitäts-limitierenden BTK-Mutation (C481) bei insgesamt besserer Bioverfügbarkeit. In der BRUIN-Studie wurde mit der neuen Substanz bei 65 auswertbaren, mehrfach vorbehandelten CLL-Patienten eine Gesamtansprechrate von 57% erzielt. Diese konnte bei längerer Therapiedauer weiter verbessert werden. Es handelt sich hiermit um vielversprechende erste Daten einer interessanten neuen Substanz.

#123 Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): 1-Year Disease-Free Survival (DFS) Results From the MRD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study

#124 Continued Long Term Responses to Ibrutinib + Venetoclax Treatment for Relapsed/Refractory CLL in the Blood Cancer UK TAP Clarity Trial

#125 Five-Year Analysis of Murano Study Demonstrates Enduring Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD) in a Subset of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (R/R CLL) Patients (Pts) Following Fixed-Duration Venetoclax-Rituximab (VenR) Therapy (Tx)

#542 LOXO-305, A Next Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated CLL/SLL: Results from the Phase 1/2 BRUIN Study