Highlights zur CAR-T-Zelltherapie beim großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Rapcabtagen Autoleucel (YTB323) in einer multizentrischen Phase-I/II-Studie (NCT03960840)

Interessant waren die Daten eines neuen CAR-T-Produkts (internationale Phase-II-Studie) von Rapcabtagen Autoleucel (YTB323) im Setting der relapsierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphome. Schon beim ASH letztes Jahr wurden die ersten präliminären Daten vor allem zur T-Charge-Plattform vorgestellt. 

Heuer richtet sich alles auf die Follow-up-Daten: Neben den überaus sehenswerten Sicherheitsdaten von lediglich 3,2 % CRS-Events Grad 3/4, so wie auch 3,2 % Grad-3-ICANS und 1,6 % Grad-4-ICANS, wurden die überschaubaren Hämatotoxizitäten hervorgehoben (die meisten waren nach drei Monaten nicht evident). Die Ansprechdaten verwiesen auf: 12-Monate-DOR-Rate (Dauer des Ansprechens) von 54 % für alle Patient:innen, die ansprachen, und 69 % für Patient:innen, die als BOR (Best Overall Response) eine CR entwickelten – bei einem noch etwas kurzen medianen Follow-up von 16 Monaten. Die 12-Monate-PFS-Wahrscheinlichkeit war 48 % für alle Patient:innen und 79 % für all jene Patient:innen, die eine CR innerhalb der ersten 3 Monate erreichten.

Lymphodepletion – eine Frage der Dosis: Interessant war auch die Auseinandersetzung mit der Fragestellung der Dosis der Lymphodepletion, wo sich allem Anschein nach sogar die niedrigere Dosis mit einem deutlichen Vorteil in Bezug auf das Ansprechen niederschlug (wobei das Follow-up für das low dose Lymphodepletionsregime median 32,8 Monate betrug; jenes für das high dose Lymphodepletionsregime lediglich 5,4 Monate betrug). Dies gilt es somit sicherlich noch in weiteren Studien zu bestätigen. 

Zamtocabtagen Autoleucel als dual target CAR-T-Produkt in der DALY-2-Studie/US-Cohorte

Des Weiteren wurde die DALY-2-Studie/US-Cohorte von den Kolleg:innen der Stanford University, vertreten durch Nirav Shah, vorgestellt. Hier wurde analog zur DALY-2 Studie, die auch in Europa bis vor kurzem noch rekrutierte (auch in Österreich), eine Interims-Datenanalyse präsentiert. 

Umgehung des Einfrierprozesses: In dieser Phase-2-Studie wurden insgesamt 69 Patient:innen behandelt, 59 davon einer finalen Auswertung zugeführt. Das Interessanter dieser Studie ist, dass ein frisches Apheresat unmittelbar einer Transduktion (dem Einbringen des CAR-Gens) und der Weiterverarbeitung zu CAR-T-Zellen zugeführt und in weiterer Folge auch nach Beendigung des Herstellprozesses frisch dem/der Patient:in infundiert wird, unter Umgehung eines Einfrierprozesses.
Die Patient:innen wiesen ein medianes Alter von 65 Jahren auf. Rund 24,6 % der Patient:innen hatten bereits eine autologe Stammzelltransplantation durchlaufen, mit 75,4 % aber die meisten im Median zwei Linien an Vortherapien. Als Bridging wurden entweder Steroide (4,3 %) oder Radiotherapie (1,4 %) angewandt. 1,3 % der gefertigten Produkte waren „in specification“, somit anwendbar und erfüllten alle Freigabekriterien, die Viabilität war bei 96 %, was als Argument des Umgehens des Einfrierprozesses ausgelegt wurde. 

Effektivität, Sicherheit und Targetverlust: Die ORR lag bei 72,8 %, die CR-Rate bei 50,8 %, PR-Rate bei 22,0 %. Die mediane 6-Monats-PFS-Rate war 55 %, mediane Dauer des Ansprechens (DOR) 11,4 Monate, das mediane OS ist noch nicht erreicht. Die Sicherheitsdaten waren ebenso recht spannend, da kein CRS-Grad ≥3 und lediglich 4,3 % ICANS ≥3 registriert wurden. Da hier ein dual targeting CAR concept (antiCD19/CD20) zu Einsatz kam, war auch ein möglicher Resistenzmechanismus bei den Therapieversagern beleuchtet worden: 82 % hatten keinen Verlust des Targets, < 5 % einen CD19-Verlust, ebenso < 5 % einen Verlust von CD20, und lediglich ein Patient entwickelte einen Verlust beider Antigene. 

Fazit: Die Autor:innen konnte feststellen, dass Zamtocabtagen Autoleucel (Zamto-cel) als dual target CAR-T-Produkt ein sehr effektives frisches CAR-T-Produkt darstellt, welches innerhalb von 14 Tagen verabreicht werden kann (sehr kurze manufacturing time!). Somit verweist diese Interimsanalyse auf sehr gute Ansprechraten eines frischen vor Ort (Point of Care) CAR-T-Produkts, mit sehr guten Sicherheitsdaten, und scheint ebenso wenig bis kaum mit der Entwicklung von Resistenzmechanismen vergesellschaftet zu sein.