Highlights zur CAR-T-Zelltherapie beim multiplen Myelom

Prädiktion des Langzeiterfolgs

Die Arbeitsgruppe um Ciara Freemann vom Moffitt Cancer Center ist der Frage nachgegangen, inwieweit die etablierten Prognosekriterien für therapierefraktäre Myelom-Patient:innen hilfreich sind, um vorherzusagen, wer nach einer CAR-T-Zelltherapie ein frühes Rezidiv erleidet. Bekannt ist, dass ein Teil der Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom (RRMM) zwar auf die Zelltherapie anspricht, dieses Ansprechen jedoch nicht in eine langfristige Remission übergeführt wird. Ziel der Untersuchung war es, jene Patientengruppe zu identifizieren, die trotz der hohen Effektivität der CAR-T-Zelltherapie ein erhöhtes Rezidivrisiko aufweist.

Klinik vs. Genomik: Bisher galten hohe Tumorlast (tumor burden), extramedulläre Manifestation und Zeichen von Inflammation als wichtige Parameter, jedoch scheinen genomische Determinanten einen überaus höheren prädiktiven Wert zu haben. Im Speziellen scheint dies bei Patient:innen eine Rolle zu spielen, die sehr früh ein Rückfallsgeschehen entwickeln. 89 Patient:innen wurden einer tiefgreifenden „Whole genome sequencing“-Analyse unterzogen. Letztlich konnte festgestellt werden, dass biallelische Verluste von CYLD und TRAF3 (Einflussnehmer auf den NFKB-Signalweg) dahingehend einen hohen prognostischen Wert darstellen. Im Gegensatz zu Patient:innen, die mit bispezifischen Antikörpern therapiert wurden, konnte bei den CAR-T-Patient:innen keine klonale Mutation in der extrazellulären Bindungsdomäne des BCMA-Rezeptors festgestellt werden. Somit scheinen genetische Veränderungen, die den NFKB-Signalweg betreffen, die anti-BCMA-Resistenz auf CAR-T-Zelltherapien zu definieren und auf diese Weise sogar klinische Parameter wie extramedulläre Manifestation oder klinische Scores (MyCAR) in ihrer prädiktiven Aussagekraft zu übertreffen. Dies kann in der klinischen Einschätzung der Wirksamkeit einer CAR-T-Gabe eine effektive Methode darstellen, um Patient:innen mit sehr hohem Potential für ein frühes Therapieversagen zu identifizieren.