Hoffnung für TP53-mutierte AML-Patienten

Die Behandlung von Patienten mit ungünstigen genetischen Veränderungen nach ELN-Kriterien stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. AML-Patienten mit TP53-Mutationen haben ein besonders hohes Risiko. Diese genetische Veränderung tritt häufig bei sekundären oder Therapie-assoziierten Leukämien auf und ist oft mit einem komplexen Karyotyp vergesellschaftet. Die Ergebnisse mit den zurzeit zugelassenen Therapien waren bislang enttäuschend. Die Kombination von Azacitidin (AZA) und Venetoclax (VEN) zeigte zwar eine verbesserte Remissionsrate, konnte aber keine langfristigen Remissionen erzielen, die Rückfallrate ist generell hoch. Nun stehen mit Magrolimab, einem CD47-Antikörper, und APR-246 zwei vielversprechende Compounds mit potentieller Wirkung bei TP53-mutierter AML zur Verfügung.

CD47 induziert ein „Dont eat me”-Signal an der Oberfläche von AML-Zellen. Magrolimab, ein CD47-Immun-Checkpoint-Inhibitor, blockiert erfolgreich CD47. AZA als hypomethylierende Substanz sendet ein „Eat me”-Signal aus und soll so die Wirkung verstärken.

Sallmann et al stellten nun ein Update der Phase-1b-Studie bei über 52 mit Magrolimab und AZA behandelten Patienten vor, welche unfit für eine intensive Therapie waren. Von diesen Patienten hatten 65% eine TP53-Mutation sowie 64% eine Hochrisiko-Zytogenetik.

Die Gesamtansprechrate (ORR) aller Patienten lag bei 63% (42% CR und CRi), in der Gruppe der TP53-mutierten AML bei 69% (45% CR und CRi). Alle Patienten zeigten im Vergleich zur AZA-Monotherapie ein rasches Ansprechen, die Nebenwirkungen wurden durch die Kombination nicht verstärkt. Das Gesamtüberleben der TP53-Wildtyp- versus der TP53-mutierten Patienten lag im Median bei 18,9 bzw. 12,9 Monaten. Diese Ergebnisse waren auch im historischen Vergleich gesehen ausgezeichnet. In einer zusätzlichen Analyse der CD34+/CD38- Zellpopulation konnte gezeigt werden, dass Magrolimab plus AZA bei 71% der Responder erfolgreich leukämische Stammzellen eradizieren können.

Der Start einer randomisierten Studie mit Magrolimab + AZA versus VEN + AZA bei unbehandelten TP53-mutierten AML-Patienten ist für 2021 geplant.

Fazit
Magrolimab in Kombination mit AZA könnte ein echter Durchbruch in der Therapie dieser prognostisch besonders ungünstigen Patientengruppe sein.

The First-in-Class Anti-CD47 Antibody Magrolimab Combined with Azacitidine Is Well-Tolerated and Effective in AML Patients: Phase 1b Results. David A. Sallman et al., Abstract 330