Venetoclax bei AML – Everbody´s Darling

Venetoclax in Kombination mit FLAG-IDA: Eine Phase-1b/2-Studie mit der Kombination von FLAG-IDA* und Venetoclax (VEN) schloss sowohl neudiagnostizierte als auch refraktäre/rezidivierte Patienten mit AML ein. Geprüft wurden primär die Sicherheit und Verträglichkeit, sekundäre Studienziele waren das Gesamtansprechen (ORR), das Gesamtüberleben (OS) sowie die Remissionsdauer (DOR). Das ORR lag in der Gesamtgruppe bei 84%, davon erreichten 76% eine Composite CR. Auch eine hohe Rate an MRD-negativen Remissionen konnte erzielt werden. Das Schema FLAG-IDA-VEN war sowohl bei Patienten mit ungünstigem Risiko, als auch bei Patienten im Rezidiv eine effektive Therapie mit Zielrichtung allogene Transplantation. Venetoclax in Kombination mit Chemotherapie ist somit auch für intensiv behandelbare Patienten mit AML ein interessanter therapeutischer Ansatz.

*FLAG-IDA = Fludarabin, Cytarabin, Granulocyte-colony stimulating factor, Idarubicin

Venetoclax + Azacitidin bei IDH-mutierter AML: Präklinische und klinische Daten haben für mit Azacitidin (AZA) und Venetoclax (VEN) behandelte IDH-mutierte Patienten mit AML ein hervorragendes Ansprechen gezeigt. Pollyea et al präsentierten gepoolte Ergebnisse aus der randomisierten Phase-3-Studie VIALE A und einer Phase-1b-Studie mit VEN + AZA. Es wurden insgesamt 79 IDH-mutierte Patienten mit VEN + AZA und 28 mit PBO + AZA ausgewertet. Patienten mit IDH-Mutationen zeigten mit VEN + AZA signifikant höhere Remissionsraten (89 vs. 14% CR+CRi+MLFS), Remissionsdauer und Gesamtüberleben.

Die Resultate der Kombination VEN + AZA sind bemerkenswert und übertreffen im nicht randomisierten Vergleich die vorliegenden Studienergebnisse mit IDH-Inhibitoren in der Monotherapie.

Venetoclax + Gilteritinib: Der FLT3-Inhibitor Gilteritinib hat sich in der kürzlich publizierten Admiral-Studie gegenüber Standard-Reinduktionstherapien überlegen gezeigt. Leider sind die Remissionen mit Gilteritinib-Monotherapie nicht anhaltend. In der Phase-1b-Studie von Daver et al. erhoffen sich die Autoren von der rein peroralen Kombination Gilteritinib/Venetoclax eine Verbesserung der Resultate durch verbesserte zytotoxische Wirkung und verminderte Resistenz. Die Auswertung der ersten 37 Patienten zeigt eine hohe Rate an Remissionen (84% modifizierte CRc) bei guter Verträglichkeit.

Fazi: Die Kombination von Venetoclax mit Chemotherapie oder Tyrosinkinaseinhibitoren ist machbar. Erste Resultate deuten auf eine gesteigerte Eradikation des malignen Klons und damit eine verbesserte Überlebenschance für Patienten mit AML hin.

Interim Analysis of the Phase 1b/2 Study of the BCL-2 Inhibitor Venetoclax in Combination with Standard Intensive AML Induction/Consolidation Therapy with FLAG-IDA in Patients with Newly Diagnosed or Relapsed/Refractory. Curtis Lachowiez et al, ASH 2020, Abstract 332

Results of Venetoclax and Azacitidine Combination in Chemotherapy Ineligible Untreated Patients with Acute Myeloid Leukemia with IDH 1/2 Mutations. Daniel A. Pollyea, Courtney D. Dinardo et al, ASH 2020, Abstract 461

Efficacy and Safety of Venetoclax in Combination with Gilteritinib for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in the Expansion Cohort of a Phase 1b Study. Naval Daver et al., ASH 2020, Abstract 333