Venetoclax bei MDS

Während die randomisierte 1^st-line Phase-3-Studie Azacytidin versus Azacytidin/Venetoclax aktuell rekrutiert, wurden am ASH Ergebnisse und Subgruppenanalysen aus Phase-1/2-Studien in der ersten Linie und im relapsierten Setting sowie retrospektive Real-Life-Daten diskutiert.

Daten einer laufenden prospektiven Phase-1/2-Studie bei behandlungsnaiven und refraktären/relapsierten Patienten (dzt. 20 Patienten auswertbar) belegen die prinzipielle Machbarkeit dieser Kombination.

Eine weitere Phase-1-Studie im relapsierten Setting zeigte mit Venetoclax-Monotherapie keinen signifikanten Benefit. Die Auswertung von 44 Ven/Aza-Kombinationspatienten der gleichen Studie (Azacytidin-Standarddosis/-schema, Venetoclax-Dosiseskalation) ergab eine mORR (CR + mCR + PR) von 39%, mit einer medianen Responsedauer von 8,6 Monaten für CR+mCR-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,2 Monate. Venetoclax-Dosismodifikationen waren erforderlich.

Eine retrospektive Analyse versuchte, den Wert der Zugabe von Venetoclax zu hypomethylierenden Substanzen in der ersten Linie auszuloten. 1.127 Patienten mit HMA-Monotherapie wurden mit 35 Kombinationstherapie-Patienten verglichen. 13 weitere Patienten haben Venetoclax als „add on“ später erhalten. In der Kombination waren die Responseraten höher: ORR (HI oder besser) 77% vs. 40%  (CR 34% vs. 13%), das OS war jedoch mit 21 und 20 Monaten nicht signifikant unterschiedlich. Eine „Add back“-Strategie im refraktären Setting war mit einem Überlebensvorteil verbunden.

Eine korrelative Analyse an 64 Patienten mit sequentiellen molekularen Daten zeigte insbesondere bei klinischen Respondern eine signifikante Reduktion der Mutationslast auch bei problematischen Mutationen wie der p53-Mutation.

Bedeutung für die Praxis

Die vorliegenden Daten zeigen, dass Venetoclax in Kombinationstherapie eine interessante Substanz auch bei MDS darstellt. Für eine endgültige Bewertung sind die Ergebnisse der laufenden Phase-3-Studien abzuwarten. Wesentlich werden auch hier ergänzende Analysen zur Auswahl der Patienten sein, die von dieser Kombination profitieren können.

Jacqueline S. Garcia et al., ASH 2021, abstr. 241; Molecular Responses Are Observed across Mutational Spectrum in Treatment-Naïve Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome Patients Treated with Venetoclax Plus Azacitidine.

Alexandre Bazinet et al., ASH 2021, abstr. 535; A Phase I/II Study of Venetoclax in Combination with 5-Azacytidine in Treatment-Naïve and Relapsed/Refractory High-Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) or Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)

Rami S. Komrokji et al., ASH 2021, abstr. 536; Assessing the Role of Venetoclax in Combination with Hypomethylating Agents in Higher Risk Myelodysplastic Syndromes.

Amer M. Zeidan et al., ASH 2021, abstr. 537; Venetoclax and Azacitidine in the Treatment of Patients with Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndromes.