Neue Behand­lungsstrategien bei Psoriasis

In seinem Vortrag zur Erforschung der Heterogenität bei klinischen Subtypen der Psoriasis und der Rolle der angeborenen Immunität ging Michelle Gilliet auf das aktuelle Verständnis der Psoriasis und potenzielle neue Behandlungswege ein.
Die Pathogenese der Psoriasis kann in 3 Phasen unterteilt werden, bei denen jeweils sowohl genetische Veranlagung als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen: Beginn, Entwicklung und die Phase der Aufrechterhaltung.

Während der ersten Phase werden plasmozytoide dendritische Zellen (pDC) über Toll-like-Rezeptoren (TLRs) aktiviert und produzieren Interferone vom Typ I (IFN). Myeloide DC (mDC) werden unter der Wirkung von Typ-I-IFN hochaktiv und produzieren Interleukin-23, das die Proliferation und Zytokinsekretion pathogener Th17-Zellen auslöst. Keratinozyten reagieren auf hohe Konzentrationen von IL-17 und TNF-α, hyperproliferieren und nehmen einen psoriatischen Phänotyp an. In der Entwicklungsphase exprimieren sie in Folge proinflammatorische Moleküle, einschließlich antimikrobieller Peptide und chemotaktischer Faktoren. Unter diesen proinflammatorischen Mediatoren spielt LL-37 eine wichtige Rolle, da es nicht nur als antimikrobielles Peptid wirkt, sondern, wenn es an extrazelluläre DNA- und RNA-Fragmente gebunden ist, pDC und mDC aktiviert, Neutrophile rekrutiert und von pathogenen Th17-Zellen erkannt werden kann: Damit resultiert in der dritten Phase (der Aufrechterhaltung) ein Teufelskreis.

Die gute Nachricht ist, dass sowohl der Typ-I-IFN- als auch der IL-23-Signalweg von der TYK2-Aktivierung abhängen. Tatsächlich zeigte eine Studie mit dem selektiven TYK2-Inhibitor BMS-986165 bei Psoriasis, die kürzlich am RWCS 2020 vorgestellt wurde, eine hohe Rate von Patienten, die PASI 75 erreichten, und eine beträchtliche Anzahl von Patienten, die eine vollständige Clearance von PASI 100 erreichten.

Dr. Gilliet führte weiter aus, dass bestimmte Psoriasis-Subtypen offenbar unterschiedlich durch mehrere Entzündungsmediatoren ausgelöst werden und daher mit einer spezifischen, gezielten Therapie wirksamer behandelt werden können.

Fazit: Bei akuten Formen der Krankheit wie der psoriatrischen Erythrodermie, der paradoxen Psoriasis sowie der Psoriasis Guttata ist die Zahl der pDC erhöht und es bestehen hohe Konzentrationen an Typ-I-IFN, LL-37 und humanen β-Defensinen, weshalb Cyclosporin, UV-Bestrahlung, topische Steroide, Vitamin D sowie IFN- und TYK2-Hemmer potenziell sehr effektive Therapieoptionen darstellen.
Die chronische Plaque-Psoriasis ist vorwiegend auf den IL-17-Pathway zurückzuführen, was bedeutet, dass IL-17-, IL-17R-, IL-23- sowie TYK2-Inhibitoren therapeutisch am geeignetsten sein könnten.
Die pustulöse Psoriasis wiederum kann eine völlig eigene Entität darstellen, da hier in einem beträchtlichen Anteil der Fälle CARD14- und IL-36R-Mutationen auftreten. Neue Therapien mit IL-36- und IL-1-Blockern haben dementsprechend aussichtsreiche Ergebnisse gezeigt.

Gilliet M. ID SAT 8.9.01