Present, Future and “Future ­Future” of Insulin

1-mal wöchentliches vs. 1-mal tägliches Insulin:  Die Studie ONWARDS 3 untersuchte das 1-mal wöchentliche Insulin icodec gegenüber dem 1-mal täglichen Insulin degludec bei Insulin-naiven Menschen mit Typ-2-Diabetes. Die lange Halbwertszeit von Icodec ist auf eine Albuminbindung, aus der kontinuierlich Insulin freigegeben wird,  gemeinsam mit einer reduzierten Insulinrezeptor-Affinität zurückzuführen. Die präsentierte Studie ist Teil des Phase-III-Studienprogrammes und schloss 588 Menschen mit Typ-2-Diabetes ein, die mit oralen Antidiabetika oder GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden und einen HbA_1c zwischen 7-11 % aufwiesen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung im HbA_1c nach 26 Wochen, sekundäre Endpunkte waren das Auftreten von Hypoglykämien, die gesamte Insulindosis und die Veränderung im Körpergewicht.

In der Studie durften die Patient:innen ihren Blutzucker kontrollieren so oft sie wollten, aber mindestens 3x/Woche. Der Nüchternblutzucker-Zielbereich nüchtern lag zwischen 80 und 130 mg/dl. Es handelte sich um eine Treat-to-Target-Studie, d.h. beide Arme sollten die Blutzuckereinstellung so normoglykämisch wie möglich durchführen. Im primären Endpunkt konnten nach 26 Wochen sowohl Icodec als auch Degludec den HbA_1c von 8,6 auf 7,0 % senken. Es gab keine schweren Hypoglykämien in der Icodec Gruppe, insgesamt war die Hypoglykämierate in der Icodec-Gruppe insgesamt aber höher. Im Icodec-Arm erzielten allerdings signifikant mehr Menschen einen HbA_1c < 7,0 % erzielt.

Effektivität und Sicherheit eines funktionell selektiven Insulins: Die Funktionen von Insulin werden hauptsächlich über zwei Signalwege, nämlich den AKT- und den ERK-Pfad, mediiert. Der AKT-Pfad ist dabei hauptsächlich verantwortlich für Glukoseaufnahme und Vasodilatation, der ERK Pfad für Lipidstoffwechsel, Vasokonstriktion und Zellproliferation, sodass man sich bei der Entwicklung von einem funktionell selektiven Insulin auch kardiovaskuläre Vorteile erhofft. Insulinresistenz läuft hauptsächlich über den letztgenannten ERK-Pfad.

Eine Phase-Ib-Studie untersuchte das funktionell selektive Insulin 965 vs. Insulin glargin bei 86 Menschen mit Typ-2-Diabetes und einem HbA_1c zwischen 6 und 10 % sowie einer vorbestehenden Basalinsulintherapie und oralen antidiabetischen Therapie. In dieser Studie wurden die vaskuläre Wirkung mittels FMD (flussvermittelte Dilatation – dies war auch der primäre Endpunkt), kardiale Funktionen mittels MR, Körperzusammensetzung mittels BIA, Leberfett mittels MR, Insulinsensitivität und verschiedene Biomarker erhoben. Das HbA_1c wurde in beiden Armen von 7,6 % auf 7,2 % reduziert. In beiden Gruppen war der Insulinbedarf am Ende der Studie der vergleichbar. Bezüglich des primären Endpunktes, die Änderung von FMD, um die Endothelfunktion zu messen, wurde nach 26 Wochen ein Anstieg der FMD in der Insulin 965-Gruppe dokumentiert. Es zeigte sich eine Verbesserung der FMD von 1 % in der Insulin 965-Gruppe verglichen zu Insulin Glargin Gruppe (p = 0,016), was mit einer kardiovaskulären Risikoreduktion von 11 % gleichzusetzen ist. Auch die Insulinsensitivität war in der Insulin 965-Gruppe deutlich verbessert (p = 0,049). Bei Leberfettgehalt, Pulswellenunterschiede und kardialem MR zeigten sich keine Unterschiede. Allerdings kam es in der Insulin 965-Gruppe zu einer signifikanten Gewichtszunahme von 2 kg verglichen mit Insulin Glargin (p =  0,003) sowie zu einem Anstieg in der Körperfettmasse (p = 0,002). Die Hypoglykämieraten war in beiden Armen sehr gering und ausgeglichen.

Session: Present, future and future future of insulin therapy
Chairs/Moderators: R. Buzzetti (IT), M. Dabrowski (PL)
Vorträge: I. Lingvay (US), T. Heise (DE)