Nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs: Unterschiedliche Subtypen, unterschiedliches BCG-Ansprechen

Hintergrund: Die empfohlene Behandlung für Patienten mit Hoch-Risiko-nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) ist die intravesikale Instillation von Bacillus Calmette-Guérin (BCG), doch nur 50 % der Patienten profitieren von der BCG-Therapie. Die bisherige Risikostratifizierung basiert auf klinisch-pathologischen Merkmalen. Das Ziel dieser Studie war es, die Risikostratifizierung von Hochrisikopatienten mit NMIBC durch eine vollständige Transkriptomanalyse zu verbessern und molekulare Korrelate des Therapieversagens zu identifizieren.

Studie: Tumoren von Hochrisiko-NMIBC-Patienten, die mit BCG behandelt worden waren, wurden zentral von einem Uropathologen untersucht. Kohorte A bestand aus 132 BCG-naiven Tumoren (69 BCG-non-Responder vs. 63 Responder) und 44 post-BCG-Rezidiven. Die Sequenzierung wurde an RNA durchgeführt, die aus in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe mit einem Anteil von mehr als 80 % Tumorzellen isoliert worden war. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches als Zeit von der Diagnose bis zur muskelinvasiven oder (Lymphknoten-)metastasierenden Erkrankung definiert wurde. Die Ergebnisse wurden in einer unabhängigen Kohorte B validiert, die aus 151 BCG-naiven Tumoren bestand.

Ergebnisse: Die Analyse der RNA-Sequenzierung ergab drei BCG-Ansprech-Subtypen (BRS). In der multivariablen Analyse wiesen Patienten mit BRS-3-Tumoren im Vergleich zu Patienten mit BRS-1/2-Tumoren ein verkürztes PFS auf (Kohorte A, p<0,01). Die Korrelation der BRS-Subtypen mit dem PFS wurde in Kohorte B validiert. Die BRS-Stratifizierung verbesserte die derzeit empfohlene Risikostratifizierung, die auf klinisch-pathologischen Variablen beruht. Ein kommerziell zugelassener qPCR-basierter Assay (Philips OncoSignal^®) identifizierte BRS-3-Tumoren mit hoher Genauigkeit (AUROC 0,87) und ebnete damit den Weg für die klinische Routineanwendung. Zudem wurden mehrere BRS-3-Regulatoren (TGFβ, DDR2 usw.), die an der Resistenz gegen Checkpointinhibitoren beteiligt sind, identifiziert und dienen als mögliche molekulare Ziele für neue Behandlungen bei Patienten, die nicht auf BCG ansprechen.

Schlussfolgerungen: Die molekulare Subtypisierung identifizierte Tumore von NMIBC-Hochrisikopatienten mit einem aggressiven Phänotyp und einem schlechten Ansprechen auf BCG. Die Ergebnisse stellen ein klinisches Instrument zur besseren Identifizierung von NMIBC-Hochrisikopatienten mit hohem Progressionsrisiko dar, das zur Auswahl von Patienten für eine frühe radikale Zystektomie oder zur Entwicklung neuer, auf den Subtyp ausgerichtete Therapien genutzt werden kann.

Quelle: De Jong F.C. Abstract #A0068

Innovation: ★★★    Datenqualität: ★★★    Praxisrelevanz: ★★☆