BTK-Inhibitoren Head-to-Head

In zweirandomisierten Phase-III-Studien, beide von Peter Hillmen aus Leeds präsentiert, wurde der Erstgenerations-BTK-Inhibtor Ibrutinib gechallenged.

ELEVATE-RR
In der ELEVATE R/R Studie konnte bei 533 Patienten mit mehrfach vorbehandelter CLL und Vorliegen von del(11q) oder del(17p) gezeigt werden, dass der selektivere BTK-Inhibitor Acalabrutinib genauso effektiv wie Ibrutinib sein dürfte, jedoch etwas besser verträglich, vor allem im Hinblick auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Vorhofflimmern (VHF) trat insgesamt signifikant seltener auf (9,4% vs. 16%), wobei die Grad-3- und -4-Toxizitäten ähnlich häufig waren. Auch arterielle Hypertonie war unter Acalabrutinib deutlich seltener (9,4% vs. 23,2%). Hingegen waren die Acalabrutinib typischen Kopfschmerzen deutlich frequenter als unter Ibrutinib (34,6% vs. 20,2%). Letztlich kam es allerdings unter Acalabrutinib zu weniger toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen als unter Ibrutinib (14,7% vs 21,3%).

ALPINE
Die ALPINE-Studie verglich bei Patienten mit rezidivierter CLL Ibrutinib mit dem Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Zanubrutinib. Die Interimsanalyse nach 415 von 652 geplanten Patienten erbrachte Vorteile für Zanubrutinib sowohl bei der Effektivität als auch bei der Toxizität. Das Gesamtansprechen als primärer Studienendpunkt war in der Gesamtkohorte signifikant verbessert (78,3% vs. 62,5%, p=0,0006), das galt auch für genetische Hochrisikogruppen. Ebenso fielen sowohl das 1-Jahres-PFS (94,9% vs. 84,0%) als auch das 1-Jahres-Gesamtüberleben (97,0% vs. 92,7%) zugunsten von Zanubrutinib aus. Während VHF unter Ibrutinib signifikant häufiger war (10,1% vs. 2,5%, p=0,0014), traten unter Zanubrutinib vermehrt Neutropenien auf (28,4% vs. 21,7%), dies führte jedoch nicht zu vermehrten schweren Infektionen.

Fazit: Die selektiveren Zweitgenerations BTK-Inhibitoren Acalabrutinib und Zanubrutinib sind aufgrund weniger Off-Target-Effekte besser verträglich als Ibrutinib, vor allem im Hinblick auf kardiovaskulären Toxizitäten. Zanubrutinib dürfte zudem effektiver sein, dazu muss jedoch auf das Endergebnis der ALPINE-Studie mit längerem Follow-up gewartet werden.

Hillmen et al, S145 – FIRST RESULTS OF A HEAD-TO-HEAD TRIAL OF ACALABRUTINIB VERSUS IBRUTINIB IN PREVIOUSLY TREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

Hillmen et al, LB1900 – FIRST INTERIM ANALYSIS OF ALPINE STUDY: RESULTS OF A PHASE 3 RANDOMIZED STUDY OF ZANUBRUTINIB VS IBRUTINIB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA/SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA